默沙东KEYTRUDA QLEX皮下注射剂获日本批准，覆盖帕博利珠单抗全部适应症

关于研究 MK-3475A-D77

Study 3475A-D77 是一项多中心、随机、开放标签、活性对照的 3 期试验（ClinicalTrials.gov，NCT05722015），研究对象为未接受过治疗、无 EGFR、ALK 或 ROS1 基因组肿瘤畸变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要结局指标是比较 KEYJECT 与 KEYTRUDA 的帕博利珠单抗暴露量[第 1 周期 AUC_{0-6 周}和第 3 周期（即稳态）C_谷浓度]。额外的描述性疗效结局指标包括盲法独立中心审查（BICR）评估的 ORR、BICR 评估的 PFS 和 OS。共有 377 名患者按 2:1 随机分配，分别接受 KEYJECT（790 mg/9,600 单位）每六周一次联合铂类双药化疗（n=251）或 KEYTRUDA（400 mg）每六周一次联合铂类双药化疗（n=126）。

关于皮下给药

皮下给药是一种将药物输送到皮下的方法。皮下给药可能提供额外的便利，因为它为患者接受治疗提供了更多选择，可由医疗保健提供者在多种场所给药，从输液中心到医生办公室或当地社区诊所。对于不需要输液港或静脉难以穿刺的患者，皮下给药可能简化治疗给药过程。

关于 KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）静脉注射剂，100 mg

KEYTRUDA 是一种抗程序性死亡受体-1（PD-1）疗法，通过增强人体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力来发挥作用。KEYTRUDA 是一种人源化单克隆抗体，可阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，从而激活 T 淋巴细胞，这可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞。

默沙东拥有行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有超过 2,800 项研究在不同癌症和治疗环境中探索 KEYTRUDA。KEYTRUDA 临床项目旨在了解 KEYTRUDA 在各类癌症中的作用以及可能预测患者从 KEYTRUDA 治疗中获益可能性的因素，包括探索多种不同的生物标志物。

关于 KEYTRUDA QLEX™（帕博利珠单抗和透明质酸酶 alfa-pmph）皮下注射剂，165 mg + 2,000 单位/mL

KEYTRUDA QLEX 是帕博利珠单抗和透明质酸酶 alfa 的固定组合药物产品。帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，透明质酸酶 alfa 可增强分散性和渗透性，从而实现帕博利珠单抗的皮下给药。KEYTRUDA QLEX 通过皮下注射给药于大腿或腹部，避开肚脐周围 5 厘米区域，每三周注射一次（2.4 mL）持续一分钟，或每六周注射一次（4.8 mL）持续两分钟。

关于默克

在默克，即美国和加拿大以外的MSD，我们围绕一个共同目标团结一致：利用前沿科学的力量，拯救并改善全球生命。130多年来，我们通过开发重要药物和疫苗为人类带来希望。我们立志成为世界领先的研究密集型生物制药公司——今天，我们站在研究前沿，提供创新的健康解决方案，推动人类和动物疾病预防与治疗的发展。我们培养多元包容的全球员工队伍，每天负责任地运营，为所有人和社区创造一个安全、可持续和健康的未来。更多信息，请访问www.merck.com，并通过X（原Twitter）、Facebook、Instagram、YouTube和LinkedIn与我们联系。

KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）和 KEYTRUDA QLEX™（帕博利珠单抗和透明质酸酶 alfa-pmph）在美国的部分适应症

黑色素瘤
KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX 均适用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。

KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX 均适用于完全切除后患有 IIB、IIC 或 III 期黑色素瘤的 12 岁及以上成人和儿童患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与培美曲塞和铂类化疗联合使用，适用于无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与卡铂及紫杉醇或紫杉醇蛋白结合型联合使用，适用于转移性鳞状NSCLC成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于经FDA授权的检测确定表达PD-L1 [肿瘤比例评分（TPS）≥1%]且无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的NSCLC成人患者的一线治疗，且患者为：

• III期，不适合手术切除或根治性放化疗，或
• 转移性。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（TPS ≥1%）且含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性NSCLC成人患者的治疗。携带EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者，在接受KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX之前，应已在使用FDA批准针对这些异常的疗法后出现疾病进展。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于可切除（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC成人患者的治疗，与含铂化疗联合作为新辅助治疗，并在手术后继续作为单药辅助治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于IB期（T2a ≥4 cm）、II期或IIIA期NSCLC成人患者，在手术切除和含铂化疗后作为辅助治疗。

恶性胸膜间皮瘤
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与培美曲塞和铂类化疗联合使用，适用于不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者的一线治疗。

头颈部鳞状细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1 [联合阳性评分（CPS）≥1]的可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）成人患者的治疗，作为单药新辅助治疗，继续与放疗（RT）联合（联合或不联合顺铂）作为辅助治疗，然后作为单药使用。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与铂类和氟尿嘧啶（FU）联合使用，适用于转移性或不可切除的复发性HNSCC成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的转移性或不可切除的复发性HNSCC成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性HNSCC成人患者的治疗。

尿路上皮癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与恩诺单抗维多汀（enfortumab vedotin-ejfv）联合使用，适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者：

• 不适合接受任何含铂化疗的患者，或
• 在含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或在接受含铂化疗的新辅助或辅助治疗后12个月内出现疾病进展的患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与enfortumab vedotin-ejfv联合使用，作为新辅助治疗，并在膀胱切除术后继续作为辅助治疗，用于治疗患有肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的成年患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于治疗患有卡介苗（BCG）无反应、高风险、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）且伴有原位癌（CIS）的成年患者，无论是否伴有乳头状肿瘤，且这些患者不适合或选择不接受膀胱切除术。

高度微卫星不稳定或错配修复缺陷癌症
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗患有经FDA授权的检测确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的成年患者，这些肿瘤在既往治疗后出现进展，且没有令人满意的替代治疗选择。对于此适应症，KEYTRUDA也适用于儿科患者的治疗，KEYTRUDA QLEX也适用于12岁及以上儿科患者的治疗。

高度微卫星不稳定或错配修复缺陷结直肠癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗患有经FDA授权的检测确定的不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌（CRC）的成年患者。

胃癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与曲妥珠单抗、氟嘧啶类和含铂化疗联合使用，作为一线治疗，用于患有局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌的成人患者，其肿瘤经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥1）。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与氟嘧啶类和含铂化疗联合使用，作为一线治疗，用于患有局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌的成人患者，其肿瘤经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥1）。

食管癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗患有局部晚期或转移性食管或胃食管交界处（GEJ）（肿瘤中心位于GEJ上方1至5厘米）癌的成年患者，这些癌症不适合手术切除或根治性放化疗，包括：

• 对于肿瘤经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥1）的患者，与含铂和氟嘧啶类化疗联合使用，或
• 对于肿瘤为鳞状细胞组织学且经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥10）的患者，在一线或多线全身治疗之后作为单药使用。

宫颈癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与放化疗（CRT）联合使用，适用于局部晚期宫颈癌成年患者，肿瘤累及阴道下三分之一，伴或不伴延伸至盆壁，或伴有肾积水/无功能肾，或扩散至邻近盆腔器官（FIGO 2014 III-IVA期）。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与化疗联合使用，无论是否联用贝伐珠单抗，适用于持续性、复发性或转移性宫颈癌成年患者，其肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1），且经FDA授权的检测确定。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成年患者，其肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1），且经FDA授权的检测确定。

肝细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于继发于乙型肝炎的肝细胞癌（HCC）成年患者，这些患者既往接受过除含PD-1/PD-L1方案以外的全身治疗。

胆道癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与吉西他滨和顺铂联合使用，适用于局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）成年患者。

梅克尔细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于复发性局部晚期或转移性梅克尔细胞癌（MCC）成年患者。对于此适应症，KEYTRUDA也适用于儿科患者，KEYTRUDA QLEX也适用于12岁及以上的儿科患者。

肾细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与阿昔替尼联合使用，作为晚期肾细胞癌（RCC）成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于肾切除术或肾切除术及转移灶切除术后复发风险为中高危或高风险的肾细胞癌（RCC）成年患者的辅助治疗。

子宫内膜癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与卡铂和紫杉醇联合使用，随后KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX作为单药继续治疗，适用于原发性晚期或复发性子宫内膜癌成年患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于晚期子宫内膜癌成年患者，其肿瘤为MSI-H或dMMR，且经FDA授权的检测确定，这些患者既往在任何情况下接受过全身治疗后疾病进展，且不适合根治性手术或放疗。

皮肤鳞状细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）或无法通过手术或放疗治愈的局部晚期cSCC成年患者。

三阴性乳腺癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）成年患者，与化疗联合作为新辅助治疗，术后各自继续作为单药辅助治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与acituzumab govitecan-hziy联合使用，适用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC成年患者的一线治疗，这些患者的肿瘤经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥10）。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与化疗联合使用，适用于局部复发不可切除或转移性TNBC成年患者的治疗，这些患者的肿瘤经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥10）。

卵巢癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与紫杉醇联合使用，可联合或不联合贝伐珠单抗，适用于铂类耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的治疗，这些患者的肿瘤经FDA授权的检测确定表达PD-L1（CPS ≥1），且已接受过1或2种既往全身治疗方案。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX在美国的精选安全性信息

禁忌症

对berahyaluronidase alfa、透明质酸酶或任何辅料已知过敏的患者禁用KEYTRUDA QLEX。

严重和致命的免疫介导不良反应

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX是单克隆抗体，属于与程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）结合的一类药物，阻断PD-1/PD-L1通路，从而解除免疫反应的抑制，可能破坏外周耐受并诱发免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应可能严重或致命，可发生于任何器官系统或组织，可同时影响多个身体系统，并可在开始治疗后的任何时间或停止治疗后发生。此处列出的重要免疫介导不良反应可能未包括所有可能的严重和致命免疫介导不良反应。

密切监测患者可能为潜在免疫介导不良反应临床表现的症状和体征。早期识别和管理对于确保抗PD-1/PD-L1治疗的安全使用至关重要。在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。对于在新辅助治疗中接受KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX治疗的TNBC患者，在基线、手术前及临床需要时监测血皮质醇。在疑似免疫介导不良反应的情况下，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括酌情进行专科会诊。

根据免疫介导不良反应的严重程度，暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。一般而言，如果KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX需要中断或停用，应给予全身性皮质类固醇治疗（1至2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量），直至改善至1级或以下。改善至1级或以下后，开始皮质类固醇减量，并持续减量至少1个月。对于皮质类固醇治疗无法控制不良反应的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。

免疫介导性肺炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可导致免疫介导性肺炎。在曾接受过胸部放疗的患者中，其发生率更高。接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导性肺炎的发生率为3.4%（94/2799），包括致死性（0.1%）、4级（0.3%）、3级（0.9%）和2级（1.3%）反应。67%（63/94）的患者需要全身性皮质类固醇治疗。肺炎导致1.3%（36例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.9%（26例）的患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中23%出现复发。94例患者中，59%的肺炎得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导性肺炎的发生率为5%（13/251），包括致死性（0.4%）、3级（2%）和2级（1.2%）不良反应。

在接受KEYTRUDA作为单药辅助治疗切除术后NSCLC的成年患者中，肺炎的发生率为7%（41/580），包括致死性（0.2%）、4级（0.3%）和3级（1%）不良反应。患者接受高剂量皮质类固醇治疗的中位持续时间为10天（范围：1天至2.3个月）。肺炎导致26例（4.5%）患者停用KEYTRUDA。在发生肺炎的患者中，54%中断了KEYTRUDA治疗，63%停用了KEYTRUDA，71%的患者肺炎得到缓解。

免疫介导性结肠炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可导致免疫介导性结肠炎，可能表现为腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎患者中，已有巨细胞病毒感染/再激活的报道。对于皮质类固醇难治性结肠炎，可考虑重复感染检查以排除其他病因。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导性结肠炎的发生率为1.7%（48/2799），包括4级（<0.1%）、3级（1.1%）和2级（0.4%）反应。69%（33/48）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；4.2%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。结肠炎导致0.5%（15例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.5%（13例）的患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中23%出现复发。48例患者中，85%的结肠炎得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导性结肠炎的发生率为1.2%（3/251），包括3级（0.8%）和2级（0.4%）不良反应。

肝毒性和免疫介导性肝炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可导致免疫介导性肝炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导性肝炎的发生率为0.7%（19/2799），包括4级（<0.1%）、3级（0.4%）和2级（0.1%）反应。68%（13/19）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；11%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。肝炎导致0.2%（6例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（9例）的患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中无复发。19例患者中，79%的肝炎得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导性肝炎的发生率为0.4%（1/251），包括2级（0.4%）不良反应。

KEYTRUDA 联合阿昔替尼或 KEYTRUDA QLEX 联合阿昔替尼
KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX 与阿昔替尼联合使用时，可能导致肝脏毒性。在治疗开始前及治疗期间定期监测肝酶。与单药治疗相比，建议更频繁地监测。对于肝酶升高，应中断 KEYTRUDA 和阿昔替尼或 KEYTRUDA QLEX 和阿昔替尼，并根据需要考虑使用皮质类固醇。

与 KEYTRUDA 单药治疗相比，KEYTRUDA 和阿昔替尼联合使用时，3级和4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（20%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（13%）的发生频率更高。ALT 升高的患者中，59% 接受了全身性皮质类固醇治疗。在 ALT ≥3 倍正常值上限（ULN）（2-4级，n=116）的患者中，94% 的 ALT 恢复至 0-1 级。在 92 名接受 KEYTRUDA（n=3）或阿昔替尼（n=34）单药或两者联合（n=55）再挑战的患者中，ALT ≥3 倍 ULN 复发见于 1 名接受 KEYTRUDA 的患者、16 名接受阿昔替尼的患者和 24 名接受两者联合的患者。所有 ALT ≥3 倍 ULN 复发的患者随后均从该事件中恢复。

免疫介导的内分泌病变
肾上腺功能不全
KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX 可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于 2 级或以上，根据临床指征启动对症治疗，包括激素替代治疗。根据严重程度暂停使用 KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX。接受 KEYTRUDA 治疗的患者中，肾上腺功能不全发生率为 0.8%（22/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（0.3%）和 2 级（0.3%）反应。77%（17/22）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；其中大多数患者继续接受全身性皮质类固醇治疗。肾上腺功能不全导致 <0.1%（1 例）患者永久停用 KEYTRUDA，0.3%（8 例）患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始使用 KEYTRUDA。接受 KEYTRUDA QLEX 联合化疗的患者中，肾上腺功能不全发生率为 2%（5/251），包括 3 级（0.4%）和 2 级（0.8%）不良反应。

垂体炎
KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退。根据指征启动激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久停用 KEYTRUDA 和 KEYTRUDA QLEX。

接受 KEYTRUDA 治疗的患者中，垂体炎发生率为 0.6%（17/2799），包括 4 级（<0.1%）、3 级（0.3%）和 2 级（0.2%）反应。94%（16/17）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；其中大多数患者继续接受全身性皮质类固醇治疗。垂体炎导致 0.1%（4 例）患者永久停用 KEYTRUDA，0.3%（7 例）患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始使用 KEYTRUDA。

甲状腺疾病
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病变。甲状腺功能减退可继发于甲状腺功能亢进。根据临床指征，对甲状腺功能减退启动激素替代治疗，或对甲状腺功能亢进进行药物管理。根据严重程度，暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，甲状腺炎发生率为0.6%（16/2799），包括2级（0.3%）。无患者停药，但<0.1%（1例）患者暂停使用KEYTRUDA。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，甲状腺功能亢进发生率为3.4%（96/2799），包括3级（0.1%）和2级（0.8%）。导致<0.1%（2例）患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（7例）患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗。接受KEYTRUDA治疗的患者中，甲状腺功能减退发生率为8%（237/2799），包括3级（0.1%）和2级（6.2%）。导致<0.1%（1例）患者永久停用KEYTRUDA，0.5%（14例）患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗。大多数甲状腺功能减退患者需要长期甲状腺激素替代治疗。在1185例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，新发或加重的甲状腺功能减退发生率更高，接受KEYTRUDA单药或联合铂类和FU治疗的患者中发生率为16%，包括3级（0.3%）甲状腺功能减退。在580例已切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，新发或加重的甲状腺功能亢进发生率更高，接受KEYTRUDA单药辅助治疗的患者中发生率为11%，包括3级（0.2%）甲状腺功能亢进。在580例已切除NSCLC患者中，新发或加重的甲状腺功能减退发生率更高，接受KEYTRUDA单药辅助治疗（KEYNOTE-091）的患者中发生率为22%，包括3级（0.3%）甲状腺功能减退。

接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，甲状腺炎发生率为0.4%（1/251），包括2级（0.4%）。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，甲状腺功能亢进发生率为8%（20/251），包括2级（3.2%）。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，甲状腺功能减退发生率为14%（35/251），包括2级（11%）。

1型糖尿病（DM），可表现为糖尿病酮症酸中毒
监测患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征启动胰岛素治疗。根据严重程度，暂停KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。接受KEYTRUDA治疗的患者中，1型糖尿病发生率为0.2%（6/2799）。导致<0.1%（1例）患者永久停药，<0.1%（1例）患者暂停使用KEYTRUDA。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，1型糖尿病发生率为0.4%（1/251）。

伴肾功能障碍的免疫介导性肾炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导性肾炎。

在接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导的肾炎发生率为0.3%（9/2799），包括4级（<0.1%）、3级（0.1%）和2级（0.1%）反应。89%（8/9）的患者需要全身性皮质类固醇治疗。肾炎导致0.1%（3例）患者永久停用KEYTRUDA，0.1%（3例）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中，无复发。9名患者中，56%的肾炎得到缓解。

免疫介导的皮肤不良反应
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导的皮疹或皮炎。抗PD-1/PD-L1治疗中已出现剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹，以及中毒性表皮坏死松解症。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度的非剥脱性皮疹。根据严重程度，暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。

在接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导的皮肤不良反应发生率为1.4%（38/2799），包括3级（1%）和2级（0.1%）反应。40%（15/38）的患者需要全身性皮质类固醇治疗。这些反应导致0.1%（2例）患者永久停用KEYTRUDA，0.6%（16例）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中，6%出现复发。38名患者中，79%的皮肤反应得到缓解。在接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导的皮肤不良反应发生率为1.6%（4/251），包括4级（0.8%）和3级（0.8%）不良反应。

其他免疫介导的不良反应
在接受KEYTRUDA、KEYTRUDA QLEX治疗或使用其他抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应的发生率<1%（除非另有说明）。其中一些不良反应已有严重或致命病例报告。心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎及脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、吉兰-巴雷综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变；眼部：葡萄膜炎、虹膜炎及其他眼部炎症毒性可能发生。部分病例可能与视网膜脱离相关。可能出现不同程度的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导不良反应同时发生，考虑Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险；胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎（2.8%）、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾功能衰竭）、关节炎（1.5%）、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退；血液/免疫：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应、其他移植（包括角膜移植）排斥反应；其他：心肌炎-肌炎-重症肌无力（或肌无力样）重叠综合征，报告为上述两种或三种不良反应同时发生。

超敏反应及输注或给药相关反应
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可能引起严重或危及生命的给药相关反应，包括超敏反应和过敏反应。使用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX时，监测输注和给药相关全身反应的体征和症状，包括寒战、发冷、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发热。在接受KEYTRUDA的2799名患者中，0.2%报告了输注相关反应。对于1级或2级反应，中断或减慢输注速率。对于3级或4级反应，停止输注并永久停用KEYTRUDA。在接受KEYTRUDA QLEX联合铂类双药化疗的患者中，超敏反应和给药相关全身反应发生率为3.2%（8/251），包括2级（2.8%）。对于轻度或中度全身反应，中断注射（如果尚未完全给药），若症状缓解则恢复给药。对于严重或危及生命的全身反应，停止注射并永久停用KEYTRUDA QLEX。

异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症
在接受抗PD-1/PD-L1治疗之前或之后接受异基因HSCT的患者中，可能发生致命及其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性和慢性GVHD、减低强度预处理后的肝静脉闭塞性疾病，以及需要类固醇治疗的发热综合征（未确定感染原因）。即使在抗PD-1/PD-L1治疗与异基因HSCT之间进行了干预治疗，这些并发症仍可能发生。密切随访患者是否有这些并发症的迹象，并及时干预。考虑在异基因HSCT之前或之后使用抗PD-1/PD-L1治疗的获益与风险。

多发性骨髓瘤患者死亡率增加
在多发性骨髓瘤患者的试验中，KEYTRUDA联合沙利度胺类似物加地塞米松导致死亡率增加。在对照试验之外，不建议使用抗PD-1/PD-L1治疗与此联合方案治疗这些患者。

胚胎胎儿毒性
基于其作用机制，KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX在给孕妇给药时均可能对胎儿造成伤害。告知女性这一潜在风险。对于有生育能力的女性，在开始KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX治疗前核实妊娠状态，并告知其在治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

不良反应

在MK-3475A-D77研究中，当KEYTRUDA QLEX联合化疗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）时，39%的患者发生严重不良反应。接受KEYTRUDA QLEX的患者中≥1%发生的严重不良反应为肺炎（10%）、血小板减少症（4%）、发热性中性粒细胞减少症（4%）、中性粒细胞减少症（2.8%）、肌肉骨骼疼痛（2%）、肺炎（2%）、腹泻（1.6%）、皮疹（1.2%）、呼吸衰竭（1.2%）和贫血（1.2%）。10%的患者发生致命不良反应，包括肺炎（3.2%）、中性粒细胞减少性脓毒症（2%）、未另行说明的死亡（1.6%）、呼吸衰竭（1.2%）、腮腺炎（0.4%）、肺炎（0.4%）、气胸（0.4%）、肺栓塞（0.4%）、中性粒细胞减少性结肠炎（0.4%）和癫痫发作（0.4%）。251例患者中，16%因不良反应永久停用KEYTRUDA QLEX。导致≥2%患者永久停用KEYTRUDA QLEX的不良反应包括肺炎和肺炎。45%的患者因不良反应出现KEYTRUDA QLEX剂量中断。导致≥2%患者需要剂量中断的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、肺炎、皮疹和天冬氨酸氨基转移酶升高。最常见的不良反应（≥20%）为恶心（25%）、疲劳（25%）和肌肉骨骼疼痛（21%）。

在KEYNOTE-006中，555例晚期黑色素瘤患者中9%因不良反应停用KEYTRUDA；导致超过1例患者永久停药的不良反应为结肠炎（1.4%）、自身免疫性肝炎（0.7%）、过敏反应（0.4%）、多发性神经病（0.4%）和心力衰竭（0.4%）。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（28%）、腹泻（26%）、皮疹（24%）和恶心（21%）。

在KEYNOTE-054研究中，当KEYTRUDA作为单药用于III期黑色素瘤患者时，509名患者中有14%因不良反应永久停用KEYTRUDA；最常见（≥1%）的不良反应为肺炎（1.4%）、结肠炎（1.2%）和腹泻（1%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中，25%出现严重不良反应。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（28%）。在KEYNOTE-716研究中，当KEYTRUDA作为单药用于IIB或IIC期黑色素瘤患者时，IIB或IIC期黑色素瘤患者出现的不良反应与KEYNOTE-054研究中1011名III期黑色素瘤患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-189研究中，当KEYTRUDA与培美曲塞和铂类化疗联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌时，405名患者中有20%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应为肺炎（3%）和急性肾损伤（2%）。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为恶心（56%）、疲劳（56%）、便秘（35%）、腹泻（31%）、食欲下降（28%）、皮疹（25%）、呕吐（24%）、咳嗽（21%）、呼吸困难（21%）和发热（20%）。

在KEYNOTE-407研究中，当KEYTRUDA与卡铂及紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌时，101名患者中有15%因不良反应停用KEYTRUDA。至少2%的患者报告的最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症、肺炎和尿路感染。KEYNOTE-407研究中观察到的不良反应与KEYNOTE-189研究中观察到的不良反应相似，但KEYNOTE-407中KEYTRUDA联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，脱发（47% vs 36%）和周围神经病变（31% vs 25%）的发生率有所增加。

在KEYNOTE-042研究中，636名晚期非小细胞肺癌患者中有19%因不良反应停用KEYTRUDA；最常见的不良反应为肺炎（3%）、不明原因死亡（1.6%）和肺炎（1.4%）。至少2%的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎（7%）、肺炎（3.9%）、肺栓塞（2.4%）和胸腔积液（2.2%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（25%）。

在KEYNOTE-010研究中，682名转移性非小细胞肺癌患者中有8%因不良反应停用KEYTRUDA单药治疗；最常见的不良反应为肺炎（1.8%）。最常见的不良反应（≥20%）为食欲下降（25%）、疲劳（25%）、呼吸困难（23%）和恶心（20%）。

在KEYNOTE-671研究中，可切除非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA联合含铂化疗作为新辅助治疗并继续接受单药辅助治疗时出现的不良反应，总体上与其他临床试验中接受KEYTRUDA联合化疗的各瘤种患者出现的不良反应相似。

接受KEYTRUDA联合化疗或放化疗的患者中最常见的不良反应（发生率≥20%）为疲劳/乏力、恶心、便秘、腹泻、食欲减退、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病变、黏膜炎症、口腔炎、头痛、体重下降、腹痛、关节痛、肌痛、失眠、掌跖红肿综合征、尿路感染、甲状腺功能减退、放射性皮肤损伤、吞咽困难、口干和肌肉骨骼疼痛。

在KEYNOTE-671的新辅助治疗阶段，当KEYTRUDA与含铂化疗联合作为新辅助治疗时，396名患者中有34%发生严重不良反应。最常见（≥2%）的严重不良反应为肺炎（4.8%）、静脉血栓栓塞（3.3%）和贫血（2%）。1.3%的患者发生致死性不良反应，包括原因不明的死亡（0.8%）、脓毒症（0.3%）和免疫介导的肺部疾病（0.3%）。接受KEYTRUDA联合含铂化疗的患者中，18%因不良反应永久停用任何研究药物；导致永久停用任何研究药物的最常见不良反应（≥1%）为急性肾损伤（1.8%）、间质性肺病（1.8%）、贫血（1.5%）、中性粒细胞减少症（1.5%）和肺炎（1.3%）。

在接受新辅助治疗的KEYTRUDA治疗患者中，396名患者中有6%因不良反应未接受手术。KEYTRUDA组中导致取消手术的最常见（≥1%）不良反应为间质性肺病（1%）。

在KEYNOTE-671的辅助治疗阶段，当KEYTRUDA作为单药辅助治疗时，290名患者中有14%发生严重不良反应。最常见的严重不良反应为肺炎（3.4%）。发生1例致死性肺出血不良反应。接受KEYTRUDA单药辅助治疗的患者中，12%因不良反应永久停用KEYTRUDA；导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为腹泻（1.7%）、间质性肺病（1.4%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（1%）和肌肉骨骼疼痛（1%）。

KEYNOTE-091中观察到的不良反应通常与其他接受KEYTRUDA单药治疗的NSCLC患者中发生的不良反应相似，但甲状腺功能减退（22%）、甲状腺功能亢进（11%）和肺炎（7%）除外。发生2例致死性心肌炎不良反应。

KEYNOTE-483中观察到的不良反应通常与其他接受KEYTRUDA联合培美曲塞和铂类化疗的患者中发生的不良反应相似。

在KEYNOTE-689中，接受KEYTRUDA的患者中最常见的不良反应（≥20%）为口腔炎（48%）、放射性皮肤损伤（40%）、体重下降（36%）、疲劳（33%）、吞咽困难（29%）、便秘（27%）、甲状腺功能减退（26%）、恶心（24%）、皮疹（22%）、口干（22%）、腹泻（22%）和肌肉骨骼疼痛（22%）。

在KEYNOTE-689的新辅助治疗阶段，361名接受至少一剂KEYTRUDA单药治疗的患者中，11%经历了严重不良反应。发生在超过一名患者中的严重不良反应包括肺炎（1.4%）、肿瘤出血（0.8%）、吞咽困难（0.6%）、免疫介导性肝炎（0.6%）、蜂窝织炎（0.6%）和呼吸困难（0.6%）。1.1%的患者发生致命不良反应，包括呼吸衰竭、艰难梭菌感染、感染性休克和心肌梗死（各一例）。2.8%接受KEYTRUDA作为新辅助治疗的患者因不良反应永久停药。导致超过一名患者永久停用新辅助KEYTRUDA的最常见不良反应是关节痛（0.6%）。

在接受KEYTRUDA作为新辅助治疗的361名患者中，11%未接受手术。KEYTRUDA组手术取消的原因包括疾病进展（4%）、患者决定（3%）、不良反应（1.4%）、医生决定（1.1%）、肿瘤不可切除（0.6%）、失访（0.3%）以及使用非研究性抗癌治疗（0.3%）。

在323名接受新辅助治疗后接受手术的KEYTRUDA治疗患者中，1.2%因不良反应导致手术延迟（定义为研究手术在新辅助KEYTRUDA开始后≥9周进行），2.8%因不良反应未接受辅助治疗。

在KEYNOTE-689的辅助治疗阶段，255名接受至少一剂KEYTRUDA的患者中，38%经历了严重不良反应。在≥1%的KEYTRUDA治疗患者中报告的最常见严重不良反应包括肺炎（2.7%）、发热（2.4%）、口腔炎（2.4%）、急性肾损伤（2.0%）、肺炎（1.6%）、COVID-19（1.2%）、未特指的死亡（1.2%）、腹泻（1.2%）、吞咽困难（1.2%）、胃造口管部位并发症（1.2%）和免疫介导性肝炎（1.2%）。5%的患者发生致命不良反应，包括未特指的死亡（1.2%）、急性肾功能衰竭（0.4%）、高钙血症（0.4%）、肺出血（0.4%）、吞咽困难/营养不良（0.4%）、肠系膜血栓形成（0.4%）、脓毒症（0.4%）、肺炎（0.4%）、COVID-19（0.4%）、呼吸衰竭（0.4%）、心血管疾病（0.4%）和胃肠道出血（0.4%）。17%的患者因不良反应永久停用辅助KEYTRUDA。导致永久停用辅助KEYTRUDA的最常见（≥1%）不良反应是肺炎、结肠炎、免疫介导性肝炎和未特指的死亡。

在KEYNOTE-048中，300名HNSCC患者中有12%因不良事件停用KEYTRUDA单药治疗；导致永久停药的最常见不良反应是脓毒症（1.7%）和肺炎（1.3%）。最常见的不良反应（≥20%）是疲劳（33%）、便秘（20%）和皮疹（20%）。

在KEYNOTE-048研究中，当KEYTRUDA与铂类药物（顺铂或卡铂）和FU化疗联合使用时，276名头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中有16%因不良反应而停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应为肺炎（2.5%）、肺部炎症（1.8%）和感染性休克（1.4%）。最常见的不良反应（≥20%）包括恶心（51%）、疲劳（49%）、便秘（37%）、呕吐（32%）、黏膜炎症（31%）、腹泻（29%）、食欲下降（29%）、口腔炎（26%）和咳嗽（22%）。

在KEYNOTE-012研究中，192名HNSCC患者中有17%因不良反应停用KEYTRUDA。45%的患者出现严重不良反应。至少2%的患者报告的常见严重不良反应为肺炎、呼吸困难、意识模糊状态、呕吐、胸腔积液和呼吸衰竭。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、食欲下降和呼吸困难。HNSCC患者中出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者大致相似，但面部水肿和新发或恶化的甲状腺功能减退的发生率有所增加。

在KEYNOTE-A39研究中，当KEYTRUDA与恩诺单抗维多汀（enfortumab vedotin-ejfv）联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=440）时，3.9%的患者发生致命不良反应，包括急性呼吸衰竭（0.7%）、肺炎（0.5%）和肺部炎症/间质性肺病（0.2%）。接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀治疗的患者中，50%出现严重不良反应；≥2%的患者出现的严重不良反应为皮疹（6%）、急性肾损伤（5%）、肺部炎症/间质性肺病（4.5%）、尿路感染（3.6%）、腹泻（3.2%）、肺炎（2.3%）、发热（2%）和高血糖（2%）。27%的患者永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥2%）为肺部炎症/间质性肺病（4.8%）和皮疹（3.4%）。接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（68%）、周围神经病变（67%）、疲劳（51%）、瘙痒（41%）、腹泻（38%）、脱发（35%）、体重下降（33%）、食欲下降（33%）、恶心（26%）、便秘（26%）、干眼症（24%）、味觉障碍（21%）和尿路感染（21%）。

在KEYNOTE-052研究中，370名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中有11%因不良反应停用KEYTRUDA。42%的患者出现严重不良反应；其中≥2%的包括尿路感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和尿源性脓毒症。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（24%）、食欲下降（22%）、便秘（21%）、皮疹（21%）和腹泻（20%）。

在KEYNOTE-045研究中，因不良反应停用KEYTRUDA的患者占266例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的8%。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应为肺炎（1.9%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中，39%出现严重不良反应；其中≥2%的包括尿路感染、肺炎、贫血和肺炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、瘙痒（23%）、食欲下降（21%）、恶心（21%）和皮疹（20%）。

在KEYNOTE-B15研究中，接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者（n=403）中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（63%）、疲劳（48%）、瘙痒（46%）、周围神经病变（43%）、腹泻（36%）、脱发（32%）、食欲下降（29%）、恶心和味觉障碍（各28%）、便秘（27%）、尿路感染（UTI）和干眼症（各25%）、体重下降（22%）和高血糖（20%）。

在KEYNOTE-B15的新辅助治疗阶段，27%（n=403）的患者出现严重不良反应；最常见（≥1.5%）的包括皮疹（3.2%）、肺炎/间质性肺病（ILD）（2.2%）和腹泻（1.7%）。1.7%的患者发生致命不良反应，包括多器官功能障碍综合征（0.5%）以及COVID-19肺炎、心脏骤停、肺炎、感染性休克和尿源性脓毒症（各0.2%）。在术后阶段、辅助治疗开始前，另有2例患者报告了致命不良反应，包括肺炎和脓毒症（各1例）。因不良反应永久停用KEYTRUDA的患者比例为17%。导致永久停用KEYTRUDA的最常见（>1%）不良反应为皮疹（2.2%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和肺炎/ILD（各1.7%）以及肝炎（1.2%）。

在接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv新辅助治疗的403例患者中，13例（3.2%）因不良反应未接受手术。导致取消手术的不良反应包括多器官功能障碍综合征（0.5%）以及结肠腺癌、COVID-19肺炎、心脏骤停、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、肾小球肾炎、免疫介导性肺病、心肌炎、肺炎、肺炎和尿源性脓毒症（各0.2%）。

在接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv新辅助治疗并接受根治性膀胱切除术的351例患者中，26例（7%）因不良反应出现手术延迟（定义为从最后一次新辅助治疗到手术的时间超过8周）。

在KEYNOTE-B15的辅助治疗阶段，35%（n=249）的患者出现严重不良反应；最常见（≥1.5%）的包括尿路感染（8%）、脓毒症（2.8%）以及腹泻、高血糖和肺炎/ILD（各1.6%）。3.2%的患者发生致命不良反应，包括死亡（0.8%）以及心脏骤停、十二指肠溃疡穿孔、急性胰腺炎、肾功能衰竭、小细胞肺癌和中毒性休克综合征（各0.4%）。因不良反应永久停用KEYTRUDA的患者比例为23%；最常见（>1%）的包括腹泻和肺炎/ILD（各2.4%）、皮疹（2%）以及高血糖和脓毒症（各1.2%）。

在KEYNOTE-905研究中，对于不适合接受顺铂治疗的MIBC患者，接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗（n=167）时，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（54%）、瘙痒（47%）、疲劳（47%）、周围神经病变（39%）、脱发（35%）、味觉障碍（35%）、腹泻（34%）、便秘（28%）、食欲下降（28%）、恶心（26%）、尿路感染（24%）、干眼症（21%）和体重下降（20%）。

在KEYNOTE-905的新辅助治疗阶段，27%（n=167）的患者出现严重不良反应；最常见（≥2%）的包括尿路感染（3.6%）和血尿（2.4%）。1.2%的患者发生致命不良反应，包括重症肌无力和中毒性表皮坏死松解症（各占0.6%）。在辅助治疗开始前的手术后期，另有2.7%的患者报告了致命不良反应，包括脓毒症和肠梗阻（各占1.4%）。因不良反应而永久停用KEYTRUDA的患者比例为15%；最常见（>1%）的包括皮疹（2.4%，包括全身剥脱性皮炎）以及ALT升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、味觉障碍和中毒性表皮坏死松解症（各占1.2%）。在接受新辅助治疗的KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv组167名患者中，有7名患者（4.2%）因不良反应未接受手术。导致取消手术的不良反应包括急性心肌梗死、胆管癌、结肠癌、呼吸窘迫、尿路感染，以及两例因重症肌无力和中毒性表皮坏死松解症导致的死亡（各占0.6%）。

在接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv新辅助治疗并接受根治性膀胱切除术的146名患者中，有6名患者（4.1%）因不良反应导致手术延迟（定义为从最后一次新辅助治疗到手术的时间超过8周）。

在KEYNOTE-905的辅助治疗阶段，45%（n=96）的患者出现严重不良反应；最常见（≥2%）的包括尿路感染（8%）；急性肾损伤和肾盂肾炎（各占5%）；尿源性脓毒症（4.2%）；以及低钾血症、肠梗阻和脓毒症（各占2.1%）。7%的患者发生致命不良反应，包括尿源性脓毒症、颅内出血、死亡、心肌梗死、多器官功能障碍综合征和假单胞菌肺炎（各占1%）。因不良反应而永久停用KEYTRUDA的患者比例为29%；最常见（>2%）的包括腹泻（5%）、周围神经病变、急性肾损伤和肺炎（各占2%）。

在KEYNOTE-057研究中，148名高危NMIBC患者中有11%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应是肺炎（1.4%）。28%的患者出现严重不良反应；其中≥2%的包括肺炎（3%）、心肌缺血（2%）、结肠炎（2%）、肺栓塞（2%）、脓毒症（2%）和尿路感染（2%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（29%）、腹泻（24%）和皮疹（24%）。

在MSI-H或dMMR结直肠癌患者中出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-158和KEYNOTE-164研究中，MSI-H或dMMR癌症患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的其他实体瘤患者中出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-811研究中，接受KEYTRUDA联合曲妥珠单抗及CAPOX（卡培他滨加奥沙利铂）或FP（5-氟尿嘧啶加顺铂）治疗的3名患者出现了致命不良反应，其中包括2例肺炎和1例肝炎。在350名局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者中，有13%因不良反应停用KEYTRUDA。导致≥1%患者永久停用KEYTRUDA的不良反应为肺炎（2.0%）和肺部感染（1.1%）。与安慰剂组相比，KEYTRUDA组与标准治疗组在腹泻（53%对47%）、皮疹（35%对28%）、甲状腺功能减退（11%对5%）和肺部感染（11%对5%）的发生率上存在≥5%的差异。

在KEYNOTE-859研究中，当KEYTRUDA与含氟嘧啶和铂类的化疗联合使用时，785名患者中有45%出现严重不良反应。超过2%患者出现的严重不良反应包括肺部感染（4.1%）、腹泻（3.9%）、出血（3.9%）和呕吐（2.4%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中有8%发生致命不良反应，包括感染（2.3%）和血栓栓塞（1.3%）。15%的患者因不良反应永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为感染（1.8%）和腹泻（1.0%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病变（47%）、恶心（46%）、疲劳（40%）、腹泻（36%）、呕吐（34%）、食欲下降（29%）、腹痛（26%）、掌跖红肿综合征（25%）、便秘（22%）和体重下降（20%）。

在KEYNOTE-590研究中，对于不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期食管癌或胃食管交界处（肿瘤中心位于胃食管交界处上方1至5厘米）癌患者，当KEYTRUDA与顺铂和氟尿嘧啶联合使用时，370名患者中有15%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为肺炎（1.6%）、急性肾损伤（1.1%）和肺部感染（1.1%）。KEYTRUDA联合化疗时最常见的不良反应（≥20%）为恶心（67%）、疲劳（57%）、食欲下降（44%）、便秘（40%）、腹泻（36%）、呕吐（34%）、口腔炎（27%）和体重下降（24%）。

接受KEYTRUDA单药治疗的食管癌患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-A18研究中，当KEYTRUDA与CRT（顺铂加外照射放疗[EBRT]随后进行近距离放疗[BT]）联合用于FIGO 2014 III-IVA期宫颈癌患者时，294名患者中有1.4%发生致命不良反应，包括大肠穿孔、尿脓毒症、脓毒症和阴道出血各1例（0.3%）。34%的患者发生严重不良反应；≥1%的严重不良反应包括尿路感染（3.1%）、尿脓毒症（1.4%）和脓毒症（1%）。9%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）为腹泻（1%）。对于接受KEYTRUDA联合CRT治疗的患者，最常见的不良反应（≥10%）为恶心（56%）、腹泻（51%）、尿路感染（35%）、呕吐（34%）、疲劳（28%）、甲状腺功能减退（23%）、便秘（20%）、体重下降（19%）、食欲减退（18%）、发热（14%）、腹痛和甲状腺功能亢进（各13%）、排尿困难和皮疹（各12%）、背痛和盆腔疼痛（各11%）以及COVID-19（10%）。

在KEYNOTE-826研究中，当KEYTRUDA与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和卡铂联合给药，联合或不联合贝伐珠单抗（n=307），用于持续性、复发性或一线转移性宫颈癌患者（无论肿瘤PD-L1表达状态），且这些患者除同步放疗增敏外未接受过化疗时，4.6%的患者发生致命不良反应，包括3例出血、2例脓毒症和2例原因不明，以及急性心肌梗死、自身免疫性脑炎、心脏骤停、脑血管意外、股骨骨折伴围手术期肺栓塞、肠穿孔和盆腔感染各1例。接受KEYTRUDA联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）的患者中，50%发生严重不良反应；≥3%的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（6.8%）、尿路感染（5.2%）、贫血（4.6%）以及急性肾损伤和脓毒症（各3.3%）。

15%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）为结肠炎（1%）。

对于接受KEYTRUDA、化疗和贝伐珠单抗治疗的患者（n=196），最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病变（62%）、脱发（58%）、贫血（55%）、疲劳/乏力（53%）、恶心和中性粒细胞减少症（各41%）、腹泻（39%）、高血压和血小板减少症（各35%）、便秘和关节痛（各31%）、呕吐（30%）、尿路感染（27%）、皮疹（26%）、白细胞减少症（24%）、甲状腺功能减退（22%）和食欲减退（21%）。

对于接受KEYTRUDA联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）治疗的患者，最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病变（58%）、脱发（56%）、疲劳（47%）、恶心（40%）、腹泻（36%）、便秘（28%）、关节痛（27%）、呕吐（26%）、高血压和尿路感染（各24%）以及皮疹（22%）。

在KEYNOTE-158研究中，KEYTRUDA因不良反应在98名既往接受过治疗的复发性或转移性宫颈癌患者中有8%停药。接受KEYTRUDA治疗的患者中，39%出现严重不良反应；最常见的不良反应包括贫血（7%）、瘘管、出血和感染（泌尿道感染除外）（各4.1%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（43%）、肌肉骨骼疼痛（27%）、腹泻（23%）、疼痛和腹痛（各22%）以及食欲下降（21%）。

在KEYNOTE-394研究中，KEYTRUDA因不良反应在299名既往接受过治疗的肝细胞癌患者中有13%停药。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应是腹水（2.3%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中最常见的不良反应（≥10%）为发热（18%）、皮疹（18%）、腹泻（16%）、食欲下降（15%）、瘙痒（12%）、上呼吸道感染（11%）、咳嗽（11%）和甲状腺功能减退（10%）。

在KEYNOTE-966研究中，当KEYTRUDA与吉西他滨和顺铂联合使用时，在529名局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者中，有15%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）是肺炎（1.3%）。导致KEYTRUDA中断的不良反应发生在55%的患者中。导致KEYTRUDA中断的最常见不良反应或实验室异常（≥2%）为中性粒细胞计数减少（18%）、血小板计数减少（10%）、贫血（6%）、白细胞计数减少（4%）、发热（3.8%）、疲劳（3.0%）、胆管炎（2.8%）、ALT升高（2.6%）、AST升高（2.5%）和胆道梗阻（2.3%）。

在KEYNOTE-017和KEYNOTE-913研究中，MCC患者（n=105）出现的不良反应通常与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者中出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-426研究中，当KEYTRUDA与阿昔替尼联合使用时，429名患者中有3.3%发生致命不良反应。40%的患者出现严重不良反应，最常见（≥1%）的包括肝毒性（7%）、腹泻（4.2%）、急性肾损伤（2.3%）、脱水（1%）和肺炎（1%）。31%的患者因不良反应永久停药；仅KEYTRUDA（13%）、仅阿昔替尼（13%）和联合用药（8%）；最常见的是肝毒性（13%）、腹泻/结肠炎（1.9%）、急性肾损伤（1.6%）和脑血管意外（1.2%）。最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（56%）、疲劳/乏力（52%）、高血压（48%）、肝毒性（39%）、甲状腺功能减退（35%）、食欲下降（30%）、掌跖红肿综合征（28%）、恶心（28%）、口腔炎/黏膜炎症（27%）、发声困难（25%）、皮疹（25%）、咳嗽（21%）和便秘（21%）。

在KEYNOTE-564研究中，当KEYTRUDA作为单药用于肾细胞癌辅助治疗时，接受KEYTRUDA治疗的患者中有20%发生严重不良反应；严重不良反应（≥1%）包括急性肾损伤、肾上腺功能不全、肺炎、结肠炎和糖尿病酮症酸中毒（各1%）。发生致死性不良反应的患者比例为0.2%，包括1例肺炎。488名患者中有21%因不良反应停用KEYTRUDA；最常见（≥1%）的停药原因包括ALT升高（1.6%）、结肠炎（1%）和肾上腺功能不全（1%）。最常见的不良反应（≥20%）为肌肉骨骼疼痛（41%）、疲劳（40%）、皮疹（30%）、腹泻（27%）、瘙痒（23%）和甲状腺功能减退（21%）。

在KEYNOTE-868研究中，当KEYTRUDA联合化疗（紫杉醇和卡铂）用于晚期或复发性子宫内膜癌患者（n=382）时，接受KEYTRUDA联合化疗的患者中有35%发生严重不良反应，而接受安慰剂联合化疗的患者（n=377）中这一比例为19%。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中有1.6%发生致死性不良反应，包括COVID-19（0.5%）和心脏骤停（0.3%）。14%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。接受KEYTRUDA联合化疗治疗的患者出现的不良反应总体与KEYTRUDA单药或化疗单药治疗时观察到的不良反应相似，但皮疹除外（所有级别33%；3-4级2.9%）。

接受KEYTRUDA单药治疗的MSI-H或dMMR子宫内膜癌患者出现的不良反应，与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者出现的不良反应相似。

复发或转移性cSCC或局部晚期cSCC患者出现的不良反应，与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-522研究中，当KEYTRUDA联合新辅助化疗（卡铂和紫杉醇，随后使用多柔比星或表柔比星和环磷酰胺）后接受手术并继续KEYTRUDA单药辅助治疗（n=778）用于新诊断、既往未治疗的高危早期TNBC患者时，0.9%的患者发生致死性不良反应，包括各1例肾上腺危象、自身免疫性脑炎、肝炎、肺炎、肺间质炎症、肺栓塞，以及与多器官功能障碍综合征和心肌梗死相关的脓毒症。接受KEYTRUDA治疗的患者中有44%发生严重不良反应；≥2%的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症（15%）、发热（3.7%）、贫血（2.6%）和中性粒细胞减少症（2.2%）。20%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为ALT升高（2.7%）、AST升高（1.5%）和皮疹（1%）。接受KEYTRUDA联合化疗后继续KEYTRUDA单药治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（70%）、恶心（67%）、脱发（61%）、皮疹（52%）、便秘（42%）、腹泻和周围神经病变（各41%）、口腔炎（34%）、呕吐（31%）、头痛（30%）、关节痛（29%）、发热（28%）、咳嗽（26%）、腹痛（24%）、食欲下降（23%）、失眠（21%）和肌痛（20%）。

在KEYNOTE-D19研究中，当KEYTRUDA与sacituzumab govitecan-hziy联合用于既往未接受过针对晚期疾病的全身治疗且肿瘤表达PD-L1的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者（n=221）时，3.2%的患者发生致命不良反应，包括原因不明死亡（0.9%）、自杀身亡、中性粒细胞减少性脓毒症、脓毒症、肺炎和肺栓塞（各0.5%）。

接受KEYTRUDA联合sacituzumab govitecan-hziy治疗的患者中，38%发生严重不良反应。≥2%的患者发生的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（7%）、中性粒细胞减少症（6%）、腹泻（5%）、疲劳和肺炎（各2.3%）。

9%的患者因不良反应永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见（≥1%）不良反应为肺炎和皮疹（各1.4%）。

67%的患者因不良反应中断KEYTRUDA给药。≥2%的患者中需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症（36%）、腹泻（7%）、上呼吸道感染（4.5%）、贫血（4.1%）、疲劳（4.1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3.2%）、咳嗽、白细胞减少症、恶心、发热、皮疹、呕吐（各2.7%）以及COVID-19（2.3%）。

接受KEYTRUDA联合sacituzumab govitecan-hziy治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为中性粒细胞计数降低和血红蛋白降低（各86%）、白细胞计数降低（84%）、腹泻（72%）、恶心（68%）、淋巴细胞计数降低（61%）、疲劳（58%）、脱发（52%）、碱性磷酸酶升高和葡萄糖升高（各50%）、ALT升高（47%）、便秘（41%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（40%）、皮疹（37%）、钾降低（35%）、乳酸脱氢酶升高（34%）、呕吐（29%）、腹痛、头痛、嗜酸性粒细胞升高（各26%）以及白蛋白降低（25%）。

在KEYNOTE-355研究中，当KEYTRUDA与化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）用于既往未在转移阶段接受过化疗的局部复发不可切除或转移性TNBC患者（n=596）时，2.5%的患者发生致命不良反应，包括心呼吸骤停（0.7%）和感染性休克（0.3%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中，30%发生严重不良反应；≥2%的严重反应为肺炎（2.9%）、贫血（2.2%）和血小板减少症（2%）。11%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为ALT升高（2.2%）、AST升高（1.5%）和肺炎（1.2%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（48%）、恶心（44%）、脱发（34%）、腹泻和便秘（各28%）、呕吐和皮疹（各26%）、咳嗽（23%）、食欲下降（21%）和头痛（20%）。

在KEYNOTE-B96研究中，当KEYTRUDA与紫杉醇联合使用，无论是否联用贝伐珠单抗，用于治疗肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者时，接受KEYTRUDA和紫杉醇（无论是否联用贝伐珠单抗）的患者中有54%发生了严重不良反应。≥2%患者出现的严重不良反应包括肺炎（4.3%）、尿路感染（3.9%）、肾上腺功能不全、低钠血症（各3%）、COVID-19、中性粒细胞计数减少、肺栓塞（各2.6%）、腹痛、贫血、结肠炎、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、发热和呕吐（各2.1%）。

接受KEYTRUDA和紫杉醇（无论是否联用贝伐珠单抗）的患者中有3.9%发生了致命不良反应，包括协助自杀（0.9%）、死亡、肠穿孔、脓毒症、COVID-19、心肺骤停、结肠炎和栓塞性卒中（各0.4%）。

16%的患者因不良反应永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为结肠炎和丙氨酸氨基转移酶升高（各1.3%）。44%的患者发生了导致KEYTRUDA中断给药的不良反应。导致KEYTRUDA中断给药的最常见不良反应（≥2%）为尿路感染（3.9%）、肾上腺功能不全、发热、肺炎、上呼吸道感染（各2.6%）、中性粒细胞减少症、腹泻和COVID-19（各2.1%）。

接受KEYTRUDA与紫杉醇联合治疗（无论是否联用贝伐珠单抗）的患者中最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（45%）、疲劳（43%）、恶心（41%）、脱发、周围神经病变（各38%）、鼻出血（31%）、尿路感染（27%）、便秘（25%）、腹痛、食欲下降、呕吐（各24%）、甲状腺功能减退（21%）、咳嗽、高血压和皮疹（各20%）。

对于接受KEYTRUDA与紫杉醇和贝伐珠单抗联合治疗的患者（N=169），还报告了白细胞计数减少（27%）、口腔炎（22%）和发热（21%）等不良反应。

哺乳期
由于母乳喂养的儿童存在发生严重不良反应的可能性，建议女性在治疗期间及末次给药后4个月内不要母乳喂养。

儿童用药
在KEYNOTE-051研究中，173名儿童患者（65名6个月至12岁以下儿童患者和108名12岁至17岁儿童患者）接受了KEYTRUDA 2 mg/kg每3周一次的治疗。中位暴露持续时间为2.1个月（范围：1天至25个月）。

KEYTRUDA QLEX用于治疗体重超过40公斤的12岁及以上儿童患者的安全性和有效性已确定，适用于以下适应症：

• 完全切除后的IIB、IIC或III期黑色素瘤
• 不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤
• 复发性局部晚期或转移性梅克尔细胞癌

KEYTRUDA QLEX在儿童患者中用于这些适应症的支持证据来自KEYTRUDA在成人中的充分且良好对照研究，以及KEYTRUDA在12岁及以上儿童患者中的额外药代动力学和安全性数据。预计体重超过40公斤的12岁及以上儿童患者中的帕博利珠单抗暴露量在相同剂量下成人观察到的范围内。

KEYTRUDA作为单药治疗在黑色素瘤（12岁及以上儿童患者完全切除后的IIB、IIC或III期黑色素瘤）、MCC以及MSI-H或dMMR癌症的儿科患者中已确立安全性和有效性。

KEYTRUDA在儿科患者中用于这些适应症的支持证据来自成人充分且良好对照的研究，并补充了儿科患者的药代动力学和安全性数据。

KEYTRUDA QLEX在12岁以下儿科患者中用于治疗黑色素瘤、MCC和MSI-H或dMMR癌症的安全性和有效性尚未确立。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX在儿科患者中用于其他已批准适应症的安全性和有效性尚未确立。

与成人相比，儿科患者中发生率≥10%更高的不良反应包括发热（33%）、白细胞减少症（30%）、呕吐（29%）、中性粒细胞减少症（28%）、头痛（25%）、腹痛（23%）、血小板减少症（22%）、3级贫血（17%）、淋巴细胞计数降低（13%）和白细胞计数降低（11%）。

老年用药
在564例接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，44%（n=247）为65-74岁，26%（n=144）为75岁及以上。65岁及以上患者与较年轻患者之间未观察到总体有效性差异。接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的75岁及以上患者发生致命不良反应的几率高于较年轻患者。75岁以下患者致命不良反应发生率为4%，75岁及以上患者为7%。

在570例接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的MIBC患者中，45%（n=259）为65-74岁，22%（n=125）为75岁及以上。65岁及以上患者与较年轻患者之间未观察到总体有效性差异。接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的75岁及以上患者发生致命不良反应的几率高于较年轻患者。75岁以下患者致命不良反应发生率为3.6%，75岁及以上患者为11%。

在KEYNOTE-D19研究中接受KEYTRUDA联合戈沙妥珠单抗-hziy治疗的221例成人TNBC患者中，26%的患者年龄在65岁及以上，5%的患者年龄在75岁及以上。老年患者与较年轻患者之间未观察到总体有效性差异。65岁及以上患者的严重不良反应发生率（48%）高于较年轻的成人患者（34%）。

默克聚焦癌症研究
每一天，我们遵循科学，致力于发现能够帮助癌症患者的创新疗法，无论他们处于癌症的哪个阶段。作为领先的肿瘤学公司，我们在科学机遇与医疗需求交汇之处开展研究，依托我们包含20多种新型机制的多元化研发管线。凭借覆盖超过25种肿瘤类型的最大规模临床开发项目之一，我们努力推进将塑造肿瘤学未来的突破性科学。通过解决临床试验参与、筛查和治疗中的障碍，我们以紧迫感努力减少差异，确保患者能够获得高质量的癌症护理。我们坚定不移的承诺将使我们更接近为更多癌症患者带来生命希望的目标。更多信息，请访问www.merck.com/research/oncology。

请参阅KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）的处方信息，网址为

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请参阅KEYTRUDA QLEX™（帕博利珠单抗和透明质酸酶alfa-pmph）的处方信息，网址为

https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda_qlex/keytruda_qlex_pi.pdf，以及KEYTRUDA QLEX™的用药指南，网址为https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda_qlex/keytruda_qlex_mg.pdf。

来源：美国新泽西州拉威市默克公司

美国新泽西州拉威市默克公司的前瞻性声明

本新闻稿由美国新泽西州拉威市默克公司（“公司”）发布，包含1995年美国私人证券诉讼改革法案安全港条款意义上的“前瞻性声明”。这些声明基于公司管理层当前的信念和预期，并受到重大风险和不确定性的影响。无法保证研发管线候选药物能够获得必要的监管批准，或证明其在商业上成功。如果基本假设被证明不准确，或风险或不确定性成为现实，实际结果可能与前瞻性声明中所述的结果存在重大差异。

风险与不确定性包括但不限于：一般行业状况和竞争；一般经济因素，包括利率和汇率波动；美国及国际制药行业监管和医疗保健立法的影响；全球医疗成本控制的趋势；竞争对手取得的技术进步、新产品和专利；新产品开发固有的挑战，包括获得监管批准；公司准确预测未来市场状况的能力；制造困难或延误；国际经济体的金融不稳定和主权风险；对公司专利及其他创新产品保护有效性的依赖；以及面临诉讼（包括专利诉讼）和/或监管行动的风险。

公司不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。可能导致实际结果与前瞻性陈述中描述的结果产生重大差异的其他因素，可在公司截至2025年12月31日止年度的10-K表格年度报告以及公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他文件中找到，这些文件可在SEC的互联网网站（www.sec.gov）上获取。