FDA 批准默沙东 WELIREG 联合卫材 LENVIMA 用于既往经 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的晚期透明细胞肾细胞癌

LITESPARK-011研究设计及额外数据

LITESPARK-011是一项随机、开放标签的3期试验（ClinicalTrials.gov，NCT04586231），评估WELIREG联合LENVIMA对比卡博替尼治疗晚期ccRCC患者。符合条件的患者包括局部晚期或转移性ccRCC参与者，这些患者在PD-1或PD-L1抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展，或在完成PD-1抑制剂辅助治疗后6个月内出现进展。该研究排除了在首次研究干预给药前6个月内存在缺氧、活动性中枢神经系统转移及临床显著心脏病的患者。该试验入组了747名患者，随机分配接受WELIREG（120 mg口服每日一次）联合LENVIMA（20 mg口服每日一次）或卡博替尼（60 mg口服每日一次）。主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）经盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其他疗效终点包括由BICR使用RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

WELIREG的中位暴露持续时间为15.8个月（范围：1天至50.6个月），LENVIMA的中位暴露持续时间为14.5个月（范围：1天至50.6个月）。

接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中，54%发生了严重不良反应。≥2%患者中出现的严重不良反应包括缺氧（6%）、肺炎（5%）、低钠血症（3.2%）、急性肾损伤（3%）、出血（2.7%）、贫血（2.7%）、心力衰竭（2.4%）和腹泻（2.4%）。

接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中，5%发生了致命不良反应，包括脓毒症（0.8%）、肺炎（0.5%）、肺炎炎（0.5%）、呼吸衰竭（0.5%），以及各一例（0.3%）的急性胆囊炎、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、栓塞性脑梗死、出血、术后伤口并发症、血栓性微血管病和上呼吸道感染。

因不良反应而永久停用WELIREG的患者比例为17%。导致永久停用WELIREG的不良反应中，>0.5%患者出现的有缺氧（2.2%）、肺炎（1.1%）、疲劳（0.8%）、低钠血症（0.8%）、肺炎炎（0.8%）和呼吸衰竭（0.8%）。

因不良反应而永久停用LENVIMA的患者比例为23%。导致永久停用LENVIMA的不良反应中，>0.5%患者出现的有疲劳（1.6%）、心力衰竭（1.1%）、低钠血症（1.1%）、肺炎（1.1%）、射血分数降低（0.8%）、脂肪酶升高（0.8%）、肺炎炎（0.8%）、蛋白尿（0.8%）和皮疹（0.8%）。

因不良反应而中断WELIREG剂量的患者比例为69%。需要中断剂量的不良反应中，>3%患者出现的有疲劳（14%）、腹泻（12%）、贫血（9%）、呕吐（9%）、高血压（9%）、恶心（8%）、食欲下降（5%）、腹痛（4.6%）、COVID-19（4.6%）、肌肉骨骼疼痛（4.1%）、肺炎（3.5%）、缺氧（3.5%）和出血（3.5%）。

因不良反应而中断LENVIMA剂量的患者比例为72%。导致中断LENVIMA剂量的最常见不良反应（>3%）为疲劳（15%）、高血压（14%）、腹泻（13%）、恶心（10%）、呕吐（10%）、贫血（8%）、蛋白尿（7%）、食欲下降（6%）、COVID-19（5%）、肌肉骨骼疼痛（4.3%）、腹痛（4.3%）、皮疹（4.3%）、肺炎（3.5%）、口腔炎（3.5%）和出血（3.2%）。

因不良反应而减少WELIREG剂量的患者比例为35%。需要减少剂量的不良反应中，>2%患者出现的有疲劳（7%）、缺氧（7%）、贫血（6%）、腹泻（3%）和呼吸困难（2.4%）。

因不良反应而减少LENVIMA剂量的患者比例为67%。需要减少剂量的不良反应中，>2%患者出现的有疲劳（20%）、腹泻（13%）、高血压（12%）、蛋白尿（9%）、食欲下降（8%）、恶心（6%）、皮疹（6%）、呕吐（4.1%）、贫血（3.5%）、体重下降（3.5%）、腹痛（3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2.7%）、口腔炎（2.7%）、肌肉骨骼疼痛（2.4%）和甲状腺功能减退（2.2%）。

接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为：血红蛋白降低、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、高血压、丙氨酸氨基转移酶升高、肌肉骨骼疼痛、腹泻、淋巴细胞减少、血钠降低、肌酐升高、恶心、甲状腺功能减退、食欲下降、血小板减少、血钾升高、脂肪酶升高、蛋白尿、血镁降低、血钙降低、活化部分凝血活酶时间延长、皮疹、呕吐、体重下降、便秘、腹痛和口腔炎。

接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中，发生率低于15%的临床相关不良反应包括：COVID-19（14%）、发声困难（14%）、味觉障碍（14%）、尿路感染（14%）、瘙痒（12%）、发热（11%）和心律失常（9%）。

关于肾细胞癌

肾细胞癌是最常见的肾癌类型，约十分之九的肾癌诊断病例为肾细胞癌。2024年，全球估计新增肾癌病例442,570例，死亡病例144,871例。肾细胞癌在男性中的发病率约为女性的两倍。肾细胞癌病例可能在因其他原因进行影像学检查时偶然发现。约32%的肾癌患者在确诊时已处于区域性或转移性阶段。透明细胞肾细胞癌约占肾细胞癌诊断病例的70%，是最常见的亚型。

关于默克在泌尿生殖系统癌症领域的研究

默克正在推进旨在帮助改变泌尿生殖系统（GU）癌症（包括膀胱癌、肾癌和前列腺癌）治疗格局并拓宽患者选择的研究。全球范围内，泌尿生殖系统癌症每年估计新增260万例诊断病例，占所有癌症发病率的八分之一以上。通过一项强大的临床开发项目，在全球开展超过50项正在进行的临床试验，评估超过22,000名患者，默克正在研究多种组合药物和管线资产的潜力，利用多种新型联合策略，覆盖不同疾病阶段，以帮助满足泌尿生殖系统癌症中未满足的需求。

关于WELIREG®（belzutifan）40毫克口服片剂

WELIREG是默克首创的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，是一种口服小分子药物，在缺氧或VHL蛋白功能受损的条件下，可阻断HIF-2α与HIF-1β的相互作用，从而可能减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。通过抑制HIF-2α信号通路，WELIREG可能破坏某些肿瘤用于适应低氧环境的关键通路，包括那些促进异常血管形成和支持肿瘤存活的通路。

WELIREG此前已在特定患者群体中获得监管批准，包括晚期透明细胞成分肾细胞癌（ccRCC）患者、联合KEYTRUDA用于辅助治疗ccRCC、von Hippel-Lindau（VHL）病相关肿瘤以及嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）。作为更广泛临床项目的一部分，默克继续研究WELIREG在不同治疗环境下用于肾细胞癌和特定实体瘤患者，以进一步了解WELIREG可能带来的临床获益。

关于LENVIMA®（乐伐替尼）；有10 mg和4 mg胶囊两种规格

LENVIMA由卫材发现和开发，是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。LENVIMA还抑制其他与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的激酶（除其正常细胞功能外），包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET。在同基因小鼠肿瘤模型中，LENVIMA减少了肿瘤相关巨噬细胞，增加了活化的细胞毒性T细胞，并且与抗PD-1单克隆抗体联合使用时，比单独使用任一药物表现出更强的抗肿瘤活性。LENVIMA和依维莫司的联合用药显示出增强的抗血管生成和抗肿瘤活性，表现为在体外实验中降低人内皮细胞增殖、管形成和VEGF信号传导，以及在人类肾细胞癌小鼠异种移植模型中减小肿瘤体积，效果均优于每种药物单独使用。

关于KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）静脉输注用注射液，100 mg

KEYTRUDA是一种抗程序性死亡受体-1（PD-1）疗法，通过增强人体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力来发挥作用。KEYTRUDA是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，这可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞。

默克公司拥有业内规模最大的免疫肿瘤临床研究项目。目前有超过2,800项试验正在研究KEYTRUDA在多种癌症和治疗场景中的应用。KEYTRUDA临床项目旨在了解KEYTRUDA在各类癌症中的作用，以及可能预测患者从KEYTRUDA治疗中获益可能性的因素，包括探索多种不同的生物标志物。

关于KEYTRUDA QLEX™（帕博利珠单抗和贝拉透明质酸酶α-pmph）皮下注射用注射液，165 mg + 2,000单位/mL

KEYTRUDA QLEX是帕博利珠单抗和贝拉透明质酸酶α的固定复方制剂。帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，贝拉透明质酸酶α可增强分散性和通透性，使帕博利珠单抗能够通过皮下给药。KEYTRUDA QLEX通过皮下注射给药于大腿或腹部，避开肚脐周围5厘米区域，每三周注射一次（2.4 mL）持续一分钟，或每六周注射一次（4.8 mL）持续两分钟。

关于卫材

卫材的企业理念是“将患者及日常生活领域的人们放在首位，并增加医疗保健提供的益处”。在这一理念下[也称为我们的人类健康保健（hhc）理念]，我们旨在以缓解健康焦虑和减少健康差距的形式有效实现社会公益。凭借全球研发设施、生产基地和营销子公司的网络，我们努力创造和提供创新产品，针对高度未满足医疗需求的疾病，特别关注我们的神经病学和肿瘤学战略领域。

此外，我们持续致力于消除被忽视的热带病（NTDs），这是联合国可持续发展目标（SDGs）中的一项具体目标（3.3），我们与全球合作伙伴共同开展的各种活动体现了这一承诺。

关于卫材的更多信息，请访问www.eisai.com（全球总部：卫材株式会社）、us.eisai.com（美国总部：卫材公司）或www.eisai.eu（欧洲、中东、非洲、俄罗斯、澳大利亚和新西兰总部：卫材欧洲有限公司），并通过Twitter（美国和全球）及LinkedIn（美国和EMEA）与我们联系。

WELIREG（belzutifan）在美国的适应症

von Hippel-Lindau（VHL）病
WELIREG适用于治疗患有von Hippel-Lindau（VHL）病且需要治疗相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）且不需要立即手术的成年患者。

具有透明细胞成分的肾细胞癌（ccRCC）
WELIREG与KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX联合使用，适用于肾切除术后或肾切除术及转移灶切除术后复发风险为中高危或高危的ccRCC成年患者的辅助治疗。

WELIREG与LENVIMA联合使用，适用于既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗的晚期ccRCC成年患者。

WELIREG作为单药治疗，适用于既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗的晚期ccRCC成年患者。

嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）
WELIREG适用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成年和儿童患者。

WELIREG的精选安全信息

警告：胚胎-胎儿毒性
妊娠期间暴露于WELIREG可能导致胚胎-胎儿伤害。开始使用WELIREG前需确认妊娠状态。告知患者这些风险以及使用有效的非激素避孕措施的必要性，因为WELIREG可能使某些激素避孕药失效。

贫血
WELIREG可能导致需要输血的严重贫血。

在开始WELIREG治疗前及治疗期间定期监测贫血情况。根据临床指征为患者输血。根据严重程度暂停给药、减量或永久停用WELIREG。

在LITESPARK-004（N=61）中，93%的VHL病患者出现血红蛋白降低，7%发生3级事件。贫血发生的中位时间为31天（范围：1天至8.4个月）。

对于接受WELIREG治疗的VHL病患者，使用红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗贫血的安全性尚未确定。

在LITESPARK-005中，接受WELIREG治疗晚期ccRCC的患者（n=372）中，88%的晚期ccRCC患者出现血红蛋白降低，29%发生3级事件。贫血发生的中位时间为29天（范围：1天至16.6个月）。在贫血患者中，22%仅接受输血，20%仅接受ESAs，12%同时接受输血和ESAs。

在LITESPARK-022中，接受WELIREG联合KEYTRUDA辅助治疗ccRCC的患者（n=915）中，95%的患者出现血红蛋白降低，11%发生3级或更高级别事件。贫血发生的中位时间为42天（范围：1天至11.1个月）。在贫血患者中，5%仅接受输血，8%仅接受ESAs，1.3%同时接受输血和ESAs。

在LITESPARK-011研究中，接受WELIREG联合LENVIMA治疗晚期ccRCC的患者（n=370）中，87%的患者出现血红蛋白降低，20%发生3级事件或需要输血。贫血发生的中位时间为56天（范围：1天至33个月）。在出现贫血的患者中，15%仅接受输血，22%仅接受ESA，8%同时接受输血和ESA。

在LITESPARK-015研究中（n=72），96%的PPGL患者出现贫血，22%发生3级事件。贫血发生的中位时间为29天（范围：1天至22.1个月）。在出现贫血的患者中，20%仅接受输血，26%仅接受ESA，6%同时接受输血和ESA。

低氧血症

WELIREG可能导致严重低氧血症，可能需要停药、补充氧气或住院治疗。

在开始治疗前及治疗期间定期监测血氧饱和度。对于运动时血氧饱和度降低（如脉搏血氧仪<88%或PaO₂≤55 mm Hg），考虑暂停WELIREG，直至运动时脉搏血氧饱和度>88%，然后以相同或减量剂量恢复用药。对于静息时血氧饱和度降低（如脉搏血氧仪<88%或PaO₂≤55 mm Hg）或需要紧急干预时，暂停WELIREG直至缓解，然后以减量剂量恢复或停药。对于危及生命或反复发作的症状性低氧血症，永久停用WELIREG。建议患者立即向医疗保健提供者报告低氧血症的体征和症状。

在LITESPARK-004研究中，1.6%的VHL病患者出现低氧血症。

在LITESPARK-005研究中，接受WELIREG单药治疗晚期ccRCC的患者中，15%出现低氧血症，10%发生3级事件。在出现低氧血症的患者中，69%接受了氧疗。低氧血症发生的中位时间为30.5天（范围：1天至21.1个月）。

在LITESPARK-022研究中，接受WELIREG联合KEYTRUDA用于ccRCC辅助治疗的患者中，7%出现低氧血症，5%发生3级或更高级别事件。在出现低氧血症的患者中，47%接受了氧疗。低氧血症发生的中位时间为93天（范围：9天至11.7个月）。

在LITESPARK-011研究中，接受WELIREG联合LENVIMA治疗晚期ccRCC的患者中，16%出现低氧血症，12%发生3-4级事件。在出现低氧血症的患者中，62%接受了氧疗。发生的中位时间为63天（范围：4天至25个月）。

在LITESPARK-015研究中，13%的PPGL患者出现低氧血症，10%发生3级低氧血症。低氧血症发生的中位时间为35天（范围：6天至23.9个月）。在出现低氧血症的患者中，67%接受了氧疗。

WELIREG与LENVIMA联用时的心脏功能障碍

WELIREG与LENVIMA联用可能发生严重心脏功能障碍，包括左心室射血分数（LVEF）降低的心力衰竭和心肌病。WELIREG与LENVIMA联用对LVEF低于50%的患者的安全性尚未确立。

在LITESPARK-011试验中，接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中，发生3级或以上心脏功能障碍不良事件的比例为6%。3级或以上心脏功能障碍的中位发病时间为26周（范围：1至192周）。6%的患者出现左心室射血分数（LVEF）绝对下降>20%，伴或不伴临床症状。LVEF下降>20%的中位发病时间为29周（范围：2至192周）。

考虑进行基线超声心动图或多门控采集（MUGA）成像检查。监测患者是否出现心力衰竭的症状或体征，如有出现，重新评估LVEF。根据严重程度，暂停用药并在恢复至基线或1级后以减量剂量恢复治疗，或永久停用WELIREG联合LENVIMA。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果，WELIREG在孕妇中使用时可能对胎儿造成伤害。

告知孕妇及具有生育能力的女性对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在WELIREG治疗期间及末次给药后1周内使用有效的非激素避孕措施。WELIREG可能使某些激素避孕药失效。建议有具有生育能力女性伴侣的男性患者在WELIREG治疗期间及末次给药后1周内使用有效避孕措施。

不良反应

LITESPARK-004（VHL病）中的不良反应
15%的患者发生严重不良反应，包括贫血、低氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。

3.3%的患者因不良反应（头晕和阿片类药物过量，各占1.6%）而永久停用WELIREG。

39%的患者因不良反应而中断给药。其中需要中断给药的患者比例>2%的不良反应包括疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。

13%的患者因不良反应而减量。最常报告的需减量的不良反应为疲劳（7%）。

接受WELIREG治疗的患者中最常见的不良反应（≥25%），包括实验室异常，为血红蛋白降低（93%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、血糖升高（34%）和恶心（31%）。

LITESPARK-022（辅助性ccRCC）中的不良反应
接受WELIREG联合KEYTRUDA治疗的患者中，30%发生严重不良反应。最常报告的严重不良反应（≥1%）为肺炎（2%）、低氧（1.9%）、肺炎炎（1.6%）、心律失常（1.5%）、腹泻（1.1%）和急性肾损伤（1.1%）。接受WELIREG联合KEYTRUDA治疗的患者中，1.1%发生致命不良反应，包括脓毒症（0.1%）。

27%的患者因不良反应而永久停用WELIREG。导致≥1%患者永久停用WELIREG的不良反应包括贫血（4%）、疲劳（2.2%）、皮疹（2%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（1.7%）、低氧（1.6%）、腹泻（1.4%）、肺炎炎（1.3%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（1.1%）和肝功能异常（1%）。

因不良反应导致WELIREG剂量中断的患者比例为52%。在接受WELIREG联合KEYTRUDA治疗的患者中，30%年龄≥65岁，5%年龄≥75岁。年龄≥65岁的患者中，57%出现WELIREG剂量中断，而较年轻患者中这一比例为49%。在≥2%的患者中，需要中断WELIREG剂量的不良反应包括贫血（25%）、疲劳（3.7%）、ALT升高（3.5%）、腹泻（3.4%）、AST升高（3.4%）、COVID-19（2.6%）、缺氧（2.5%）、发热（2.5%）、肌肉骨骼疼痛（2.1%）和皮疹（2.1%）。

因不良反应导致WELIREG剂量减少的患者比例为34%。年龄≥65岁的患者中，39%出现WELIREG剂量减少，而较年轻患者中这一比例为32%。在≥3%的患者中，需要减少剂量的不良反应包括贫血（17%）、缺氧（3.5%）、ALT升高（3.2%）和疲劳（3.1%）。

接受WELIREG联合KEYTRUDA治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为血红蛋白降低（95%）、ALT升高（57%）、疲劳（49%）、AST升高（46%）、淋巴细胞减少（38%）和碱性磷酸酶升高（29%）。

LITESPARK-011研究中的不良反应（晚期ccRCC）
接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中，54%出现严重不良反应。在≥2%的患者中出现的严重不良反应包括缺氧（6%）、肺炎（5%）、低钠血症（3.2%）、急性肾损伤（3%）、出血（2.7%）、贫血（2.7%）、心力衰竭（2.4%）和腹泻（2.4%）。

接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中，5%发生致死性不良反应，包括脓毒症（0.8%）、肺炎（0.5%）、肺炎（0.5%）、呼吸衰竭（0.5%），以及各1例（0.3%）急性胆囊炎、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、栓塞性脑梗死、出血、术后伤口并发症、血栓性微血管病和上呼吸道感染。

因不良反应导致永久停用WELIREG的患者比例为17%。在>0.5%的患者中导致永久停用WELIREG的不良反应包括缺氧（2.2%）、肺炎（1.1%）、疲劳（0.8%）、低钠血症（0.8%）、肺炎（0.8%）和呼吸衰竭（0.8%）。

因不良反应导致WELIREG剂量中断的患者比例为69%。在>3%的患者中需要中断剂量的不良反应包括疲劳（14%）、腹泻（12%）、贫血（9%）、呕吐（9%）、高血压（9%）、恶心（8%）、食欲减退（5%）、腹痛（4.6%）、COVID-19（4.6%）、肌肉骨骼疼痛（4.1%）、肺炎（3.5%）、缺氧（3.5%）和出血（3.5%）。

因不良反应导致WELIREG剂量减少的患者比例为35%。在>2%的患者中需要减少剂量的不良反应包括疲劳（7%）、缺氧（7%）、贫血（6%）、腹泻（3%）和呼吸困难（2.4%）。

接受WELIREG联合LENVIMA治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室检查异常）为血红蛋白降低、疲劳、AST升高、高血压、ALT升高、肌肉骨骼疼痛、腹泻、淋巴细胞减少、钠降低、肌酐升高、恶心、甲状腺功能减退、食欲减退、血小板减少、钾升高、脂肪酶升高、蛋白尿、镁降低、钙降低、活化部分凝血活酶时间延长、皮疹、呕吐、体重下降、便秘、腹痛和口腔炎。

LITESPARK-005（晚期ccRCC）中的不良反应
38%的患者发生严重不良反应。最常报告的严重不良反应（≥2%）为缺氧（7%）、贫血（5%）、肺炎（3.5%）、出血（3%）和胸腔积液（2.2%）。接受WELIREG治疗的患者中有3.2%发生致死性不良反应，包括脓毒症（0.5%）和出血（0.5%）。

6%的患者因不良反应永久停用WELIREG。导致永久停药的不良反应（≥0.5%）为缺氧（1.1%）、贫血（0.5%）和出血（0.5%）。

39%的患者因不良反应出现给药中断。接受WELIREG的患者中，28%为65至74岁，10%为75岁及以上。≥65岁患者中48%发生给药中断，较年轻患者中为34%。≥2%的患者中需要中断给药的不良反应为贫血（8%）、缺氧（5%）、COVID-19（4.3%）、疲劳（3.2%）和出血（2.2%）。

13%的患者因不良反应发生剂量降低。≥65岁患者中18%发生剂量降低，较年轻患者中为10%。最常报告的需降低剂量的不良反应（≥1%）为缺氧（5%）和贫血（3.2%）。

最常见的不良反应（≥25%）（包括实验室检查异常）为血红蛋白降低（88%）、疲劳（43%）、肌肉骨骼疼痛（34%）、肌酐升高（34%）、淋巴细胞减少（34%）、丙氨酸氨基转移酶升高（32%）、钠降低（31%）、钾升高（29%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（27%）。

LITESPARK-015（PPGL）中的不良反应
36%的患者发生严重不良反应。最常报告的严重不良反应（≥2%）为贫血和高血压（各4.2%），以及肾盂肾炎、肺炎、缺氧、呼吸困难和出血（各2.8%）。

2例患者（2.8%）因不良反应永久停用WELIREG。导致永久停药的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高和下肢轻瘫（各1.4%）。

40%的患者因不良反应出现给药中断。接受WELIREG的患者中，13%为≥65岁，4.2%为≥75岁。>3%的患者中需要中断给药的不良反应为缺氧、恶心和疲劳（各4.2%）。

14%的患者因不良反应发生剂量降低。最常报告的需降低剂量的不良反应为缺氧（4.2%）。

患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为贫血（96%）、疲劳（56%）、肌肉骨骼疼痛（56%）、淋巴细胞减少（54%）、丙氨酸氨基转移酶升高（51%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（42%）、血钙升高（34%）、呼吸困难（33%）、血钾升高（31%）、白细胞减少（30%）、头痛（29%）、碱性磷酸酶升高（25%）、头晕（26%）和恶心（25%）。

药物相互作用

WELIREG与UGT2B17或CYP2C19抑制剂合用会增加belzutifan的血浆暴露量，可能增加不良反应的发生率和严重程度。建议监测贫血和缺氧情况，并按推荐剂量减少WELIREG的用量。

WELIREG与CYP3A4底物合用会降低CYP3A4底物的浓度，可能降低这些底物的疗效或导致治疗失败。应避免与敏感的CYP3A4底物合用。如无法避免合用，应根据其处方信息增加敏感CYP3A4底物的剂量。WELIREG与激素类避孕药合用可能导致避孕失败或突破性出血增加。

哺乳期
由于可能对母乳喂养的婴儿产生严重不良反应，建议女性在WELIREG治疗期间及末次给药后1周内不要哺乳。

与WELIREG联合使用的各治疗药物的哺乳期信息请参阅各自的处方信息。联合使用时，建议患者在治疗期间及各个产品处方信息中推荐的最长治疗后持续时间内不要哺乳。

具有生育能力的女性和男性

WELIREG在孕妇中使用可能对胎儿造成伤害。在开始WELIREG治疗前，应确认具有生育能力的女性的妊娠状态。

使用WELIREG可能降低激素类避孕药的疗效。建议具有生育能力的女性在WELIREG治疗期间及末次给药后1周内使用有效的非激素类避孕措施。建议有具有生育能力女性伴侣的男性在WELIREG治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。

根据动物研究结果，WELIREG可能损害具有生育能力的男性和女性的生育能力，且该影响是否可逆尚不清楚。

与WELIREG联合使用的各治疗药物的妊娠相关信息请参阅各自的处方信息。

与WELIREG联合使用的各治疗药物的避孕和不孕相关信息请参阅各自的处方信息。联合使用时，建议患者在治疗期间及各个产品处方信息中推荐的最长治疗后持续时间内使用有效的避孕措施。

儿科使用

WELIREG用于12岁及以上儿科患者治疗PPGL的依据，来自一项针对成人的充分且良好对照的WELIREG研究，以及额外的药代动力学数据，这些数据表明belzutifan的暴露量预计在成人观察到的范围内，并且局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤在成人和儿科患者中的病程足够相似，可以将成人数据外推到儿科患者。

WELIREG在VHL或ccRCC患者中，或在12岁以下患有PPGL的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

肾功能损害

对于严重肾功能损害的患者（通过MDRD估算的eGFR为15-29 mL/min），应监测不良反应的增加并按建议调整剂量。

肝功能损害

对于中度和重度肝功能损害的患者，应监测不良反应的增加并按建议调整剂量。

LENVIMA®（乐伐替尼）在美国的适应症

• 用于治疗局部复发或转移性、进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）的成年患者。
• 与KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX联合，用于晚期肾细胞癌（RCC）成年患者的一线治疗。
• 与WELIREG联合，用于既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗的、具有透明细胞成分的晚期肾细胞癌（ccRCC）成年患者的治疗。
• 与依维莫司联合，用于既往接受过一种抗血管生成治疗的晚期RCC成年患者的治疗。
• 用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。
• 与KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX联合，用于治疗经FDA授权的检测确定为错配修复功能完整（pMMR）或非高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期子宫内膜癌（EC）患者，这些患者既往在任何环境下接受过全身治疗后出现疾病进展，且不适合接受根治性手术或放疗。

LENVIMA 的精选安全信息

警告与注意事项
高血压。在分化型甲状腺癌（DTC）患者中，接受 LENVIMA 治疗的患者有 73% 出现高血压（44% 为 3 级；<1% 为 4 级）。在晚期肾细胞癌（RCC）患者中，接受 LENVIMA + 依维莫司治疗的患者有 42% 出现高血压（13% 为 3 级）。29% 的患者收缩压 ≥160 mmHg，21% 的患者舒张压 ≥100 mmHg。在不可切除的肝细胞癌（HCC）患者中，接受 LENVIMA 治疗的患者有 45% 出现高血压（24% 为 3 级）。HCC 患者中未报告 4 级高血压。

已有关于血压控制不佳导致严重并发症的报告。开始治疗前应控制血压。治疗开始后 1 周监测血压，随后在最初 2 个月内每 2 周监测一次，此后治疗期间至少每月监测一次。当高血压得到控制时，应暂停用药并以降低的剂量恢复治疗，或根据严重程度永久停药。

心脏功能障碍。使用 LENVIMA 可能发生严重和致命的心脏功能障碍，包括左心室射血分数（LVEF）降低的心力衰竭和心肌病。LENVIMA 作为单药治疗或与 WELIREG 联合使用的安全性尚未在 LVEF 低于 50% 的患者中确立。在接受 LENVIMA 治疗的 DTC、RCC 和 HCC 患者中，有 1% 的患者发生 3 级或更高级别的心脏功能障碍不良事件。3 级或更高级别心脏功能障碍的中位发病时间为 35 周（范围 7 至 63 周）。在接受 LENVIMA 治疗的患者中，有 1% 出现 LVEF 绝对下降 >20%（伴或不伴临床症状）。LVEF 下降 >20% 的中位发病时间为 33 周（范围 4 至 83 周）。

在接受 LENVIMA 联合 WELIREG 治疗 ccRCC 的患者中，有 6% 的患者发生 3 级或更高级别的心脏功能障碍不良事件。3 级或更高级别心脏功能障碍的中位发病时间为 26 周（范围 1 至 192 周）。有 6% 的患者出现 LVEF 绝对下降 >20%（伴或不伴临床症状），LVEF 下降 >20% 的中位发病时间为 29 周（范围：2 至 192 周）。

考虑获取基线超声心动图或多门控采集（MUGA）影像。监测患者是否出现心力衰竭的症状或体征，如出现，应重新评估 LVEF。根据严重程度，暂停用药并在恢复至基线或 1 级后以降低的剂量恢复治疗，或永久停用 LENVIMA。

动脉血栓栓塞事件。在接受 LENVIMA 或 LENVIMA + 依维莫司治疗的患者中，RCC 和 HCC 患者中有 2%、DTC 患者中有 5% 发生任何严重程度的动脉血栓栓塞事件。在所有临床试验中，3-5 级动脉血栓栓塞事件的发生率为 2% 至 3%。

在接受 LENVIMA + KEYTRUDA 治疗的 RCC 患者中，有 5% 发生任何严重程度的动脉血栓事件，包括心肌梗死（3.4%）和脑血管意外（2.3%）。

发生动脉血栓事件后应永久停药。动脉血栓栓塞事件后恢复用药的安全性尚未确定，且 LENVIMA 尚未在既往 6 个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者中进行研究。

肝毒性。在接受LENVIMA治疗的除肝细胞癌（HCC）以外的恶性肿瘤患者中，1.4%出现严重肝脏不良反应；包括肝功能衰竭、急性肝炎和肝肾综合征在内的致死性事件发生于0.5%的患者。在HCC患者中，8%接受LENVIMA治疗的患者出现肝性脑病（5%为3-5级），3%的患者出现3-5级肝功能衰竭。2%的患者因肝性脑病停用LENVIMA，1%的患者因肝功能衰竭停药。

开始治疗前监测肝功能，治疗开始后前2个月每2周监测一次，此后治疗期间至少每月监测一次。密切监测HCC患者是否出现肝功能衰竭的体征，包括肝性脑病。根据严重程度，暂停用药并在恢复后降低剂量重新开始，或永久停药。

肾衰竭或肾功能损害。使用LENVIMA可能发生严重甚至致命的肾衰竭或肾功能损害。在分化型甲状腺癌（DTC）和HCC患者中，分别有14%和7%接受LENVIMA治疗的患者报告肾功能损害。3-5级肾衰竭或肾功能损害发生于3%的DTC患者和2%的HCC患者，每项研究中各包括1例致死事件。在肾细胞癌（RCC）患者中，18%接受LENVIMA + 依维莫司治疗的患者报告肾功能损害或肾衰竭（10%为3级）。

及时开始处理腹泻或脱水/低血容量。根据严重程度，暂停用药并在恢复后降低剂量重新开始，或因肾衰竭或肾功能损害永久停用LENVIMA。

蛋白尿。在DTC和HCC患者中，分别有34%和26%接受LENVIMA治疗的患者报告蛋白尿。3级蛋白尿在DTC和HCC中分别发生于11%和6%的患者。在RCC患者中，31%接受LENVIMA + 依维莫司治疗的患者出现蛋白尿（8%为3级）。开始治疗前及治疗期间定期监测蛋白尿。如果尿试纸蛋白尿检测≥2+，应收集24小时尿液测定尿蛋白。根据严重程度，暂停用药并在恢复后降低剂量重新开始，或永久停药。

腹泻。在DTC和HCC患者中，49%接受LENVIMA治疗的患者出现腹泻（6%为3级）。在RCC患者中，81%接受LENVIMA + 依维莫司治疗的患者出现腹泻（19%为3级）。腹泻是导致剂量中断/减量最常见的原因，且减量后腹泻仍会复发。及时开始处理腹泻。根据严重程度，暂停用药并在恢复后降低剂量重新开始，或永久停药。

瘘管形成和胃肠道穿孔。在DTC、RCC和HCC中接受LENVIMA或LENVIMA + 依维莫司治疗的患者中，2%出现瘘管或胃肠道穿孔。发生任何严重程度的胃肠道穿孔或3-4级瘘管的患者应永久停药。

QT间期延长。在DTC患者中，9%接受LENVIMA治疗的患者出现QT/QTc间期延长，2%出现QTc间期>500 ms。在RCC患者中，11%接受LENVIMA + 依维莫司治疗的患者出现QTc间期增加>60 ms，6%出现QTc间期>500 ms。在HCC患者中，8%接受LENVIMA治疗的患者出现QTc间期增加>60 ms，2%出现QTc间期>500 ms。

在基线和治疗期间定期监测并纠正电解质异常。对于先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、心动过缓或正在服用已知延长QTc间期药物的患者，应监测心电图。根据严重程度，在恢复后暂停用药并以降低的剂量恢复。

低钙血症。在DTC中，接受LENVIMA治疗的患者中有9%出现3-4级低钙血症。在65%的病例中，通过补充钙剂（伴或不伴剂量中断或减量）后，低钙血症得到改善或缓解。在RCC中，接受LENVIMA+依维莫司治疗的患者中有6%出现3-4级低钙血症。在HCC中，接受LENVIMA治疗的患者中有0.8%出现3级低钙血症。治疗期间至少每月监测一次血钙水平，必要时补充钙剂。根据严重程度，在恢复后暂停用药并以降低的剂量恢复，或永久停药。

可逆性后部脑病综合征（RPLS）。在接受LENVIMA单药治疗的患者中，RPLS发生率为0.3%。通过MRI确诊RPLS。根据神经症状的严重程度和持续性，在恢复后暂停用药并以降低的剂量恢复，或永久停药。

出血事件。使用LENVIMA可能发生严重（包括致命性）出血事件。在DTC、RCC和HCC中，接受LENVIMA单药或联合依维莫司治疗的患者中，任何级别的出血事件发生率为29%。最常见的出血事件（≥5%）为鼻出血和血尿。在DTC中，接受LENVIMA治疗的患者中有2%发生3-5级出血，其中包括16例基线有中枢神经系统转移的患者中的1例致命性颅内出血。在RCC中，接受LENVIMA+依维莫司治疗的患者中有8%发生3-5级出血，包括1例致命性脑出血。在HCC中，接受LENVIMA治疗的患者中有5%发生3-5级出血，包括7例致命性出血事件。在临床试验和上市后环境中，接受LENVIMA治疗的患者中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致命性出血事件。在上市后监测中，甲状腺未分化癌（ATC）患者中严重和致命性颈动脉出血的发生率高于其他肿瘤。LENVIMA在ATC中的安全性和有效性尚未确定。

考虑肿瘤侵犯或浸润大血管（如颈动脉）导致的严重或致命性出血风险。根据严重程度，在恢复后暂停用药并以降低的剂量恢复，或永久停药。

甲状腺刺激激素抑制受损/甲状腺功能障碍。LENVIMA损害外源性甲状腺抑制。在DTC中，88%的患者基线甲状腺刺激激素（TSH）水平≤0.5 mU/L。在基线TSH正常的患者中，57%接受LENVIMA治疗的患者在基线后观察到TSH水平升高>0.5 mU/L。在RCC和HCC中，接受LENVIMA+依维莫司治疗的患者中有24%出现1级或2级甲状腺功能减退，接受LENVIMA治疗的患者中有21%出现。在基线TSH正常或偏低的患者中，HCC中接受LENVIMA治疗的患者有70%在基线后观察到TSH升高，RCC中接受LENVIMA+依维莫司治疗的患者有60%观察到TSH升高。

在开始治疗前及治疗期间至少每月监测甲状腺功能。根据标准医疗实践治疗甲状腺功能减退。

伤口愈合受损。已报告接受LENVIMA治疗的患者出现伤口愈合受损。在择期手术前至少1周停用LENVIMA。大手术后至少2周内及伤口充分愈合前不得给药。伤口愈合并发症解决后恢复LENVIMA给药的安全性尚未确定。

颌骨坏死（ONJ）。已报告接受LENVIMA治疗的患者出现颌骨坏死。同时暴露于其他风险因素，如双膦酸盐、地舒单抗、牙科疾病或侵入性牙科操作，可能增加ONJ风险。

在LENVIMA治疗前及治疗期间定期进行口腔检查。建议患者保持良好的口腔卫生习惯。在LENVIMA治疗期间，尽可能避免侵入性牙科操作，尤其是高风险患者。如可能，在计划牙科手术或侵入性牙科操作前至少1周停用LENVIMA。对于需要侵入性牙科操作的患者，停用双膦酸盐治疗可能降低ONJ风险。

如果发生ONJ，停用LENVIMA，并根据临床判断充分缓解后重新开始给药。

胚胎-胎儿毒性。基于其作用机制和动物生殖研究数据，LENVIMA在孕妇给药时可能对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，器官形成期口服给药剂量低于推荐临床剂量时，在大鼠和家兔中导致胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。告知孕妇对胎儿的潜在风险；并告知有生育能力的女性在LENVIMA治疗期间及末次给药后30天内使用有效避孕措施。

不良反应

在分化型甲状腺癌（DTC）中，接受LENVIMA治疗的患者观察到的最常见不良反应（≥30%）为高血压（73%）、疲劳、腹泻（各67%）、关节痛/肌痛（62%）、食欲下降（54%）、体重下降（51%）、恶心（47%）、口腔炎（41%）、头痛（38%）、呕吐（36%）、蛋白尿（34%）、掌跖红肿感觉异常综合征（32%）、腹痛和发声困难（各31%）。最常见的严重不良反应（≥2%）为肺炎（4%）、高血压和脱水（各3%）。不良反应导致68%接受LENVIMA治疗的患者减量；18%停用LENVIMA。导致减量的最常见不良反应（≥10%）为高血压（13%）、蛋白尿（11%）、食欲下降和腹泻（各10%）；导致停用LENVIMA的最常见不良反应（≥1%）为高血压和乏力（各1%）。

在肾细胞癌（RCC）中，接受LENVIMA + KEYTRUDA治疗的患者观察到的最常见不良反应（≥20%）为疲劳（63%）、腹泻（62%）、肌肉骨骼疼痛（58%）、甲状腺功能减退（57%）、高血压（56%）、口腔炎（43%）、食欲下降（41%）、皮疹（37%）、恶心（36%）、体重下降、发声困难、蛋白尿（各30%）、掌跖红肿感觉异常综合征（29%）、腹痛、出血事件（各27%）、呕吐（26%）、便秘、肝毒性（各25%）、头痛（23%）和急性肾损伤（21%）。

接受LENVIMA+KEYTRUDA治疗的患者中，4.3%发生致命不良反应，包括心肺骤停（0.9%）、脓毒症（0.9%），以及心律失常、自身免疫性肝炎、呼吸困难、高血压危象、血肌酐升高、多器官功能障碍综合征、肌无力综合征、心肌炎、肾炎、肺炎、动脉瘤破裂和蛛网膜下腔出血各1例（0.3%）。

接受LENVIMA+KEYTRUDA治疗的患者中，51%发生严重不良反应；最常见（≥2%）的包括出血事件（5%）、腹泻（4%）、高血压、心肌梗死、肺炎、呕吐（各3%）、急性肾损伤、肾上腺功能不全、呼吸困难和肺炎（各2%）。

37%的患者因不良反应永久停用LENVIMA、KEYTRUDA或两者；仅停用LENVIMA的占26%，仅停用KEYTRUDA的占29%，两者均停用的占13%。导致永久停用LENVIMA、KEYTRUDA或两者的最常见不良反应（≥2%）为肺炎、心肌梗死、肝毒性、急性肾损伤、皮疹（各3%）和腹泻（2%）。

接受LENVIMA+KEYTRUDA治疗的患者中，78%因不良反应中断LENVIMA、KEYTRUDA或两者的给药。73%的患者中断LENVIMA，39%的患者中断两种药物。69%的患者减量使用LENVIMA。导致LENVIMA减量或中断给药的最常见不良反应（≥5%）为腹泻（26%）、疲劳（18%）、高血压（17%）、蛋白尿（13%）、食欲下降（12%）、掌跖红肿感觉异常（11%）、恶心、口腔炎（各9%）、肌肉骨骼疼痛、皮疹（各8%）、脂肪酶升高（7%）、腹痛和呕吐（各6%）、ALT升高和淀粉酶升高（各5%）。

在肾细胞癌（RCC）中，接受LENVIMA+WELIREG治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应为贫血（70%）、疲劳（68%）、高血压（60%）、肌肉骨骼疼痛（55%）、腹泻（54%）、恶心、甲状腺功能减退（各42%）、食欲下降（41%）、蛋白尿（38%）、皮疹（33%）、呕吐（32%）、体重下降（29%）、便秘（27%）、腹痛（26%）和口腔炎（25%）。

接受LENVIMA+WELIREG治疗的患者中，5%发生致命不良反应，包括脓毒症（0.8%）、肺炎、肺气肿、呼吸衰竭（各0.5%），以及急性胆囊炎、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、栓塞性脑梗死、出血、术后伤口并发症、血栓性微血管病和上呼吸道感染各1例（0.3%）。

接受LENVIMA联合WELIREG治疗的患者中，54%发生严重不良反应。≥2%的患者中出现的严重不良反应包括低氧血症（6%）、肺炎（5%）、低钠血症（3.2%）、急性肾损伤（3%）、出血、贫血（各2.7%）、心力衰竭和腹泻（各2.4%）。

23%的患者因不良反应永久停用LENVIMA。导致>0.5%的患者永久停用LENVIMA的不良反应包括疲劳（1.6%）、心力衰竭、低钠血症、肺炎（各1.1%）、射血分数降低、脂肪酶升高、肺炎、蛋白尿和皮疹（各0.8%）。

因不良反应而中断LENVIMA治疗的患者比例为72%。需要中断给药的最常见不良反应（>3%）包括疲劳（15%）、高血压（14%）、腹泻（13%）、恶心、呕吐（各10%）、贫血（8%）、蛋白尿（7%）、食欲减退（6%）、COVID-19（5%）、肌肉骨骼疼痛、腹痛、皮疹（各4.3%）、肺炎、口腔炎（各3.5%）和出血（3.2%）。

因不良反应而减少LENVIMA剂量的患者比例为67%。需要减少剂量的最常见不良反应（>2%）包括疲劳（20%）、腹泻（13%）、高血压（12%）、蛋白尿（9%）、食欲减退（8%）、恶心、皮疹（各6%）、呕吐（4.1%）、贫血、体重下降（各3.5%）、腹痛（3%）、ALT升高、口腔炎（各2.7%）、肌肉骨骼疼痛（2.4%）和甲状腺功能减退（2.2%）。

在接受LENVIMA+依维莫司治疗的患者中，观察到的最常见不良反应（≥30%）包括腹泻（81%）、疲劳（73%）、关节痛/肌痛（55%）、食欲减退（53%）、呕吐（48%）、恶心（45%）、口腔炎（44%）、高血压、外周水肿（各42%）、咳嗽、腹痛（各37%）、呼吸困难、皮疹（各35%）、体重下降（34%）、出血事件（32%）和蛋白尿（31%）。最常见的严重不良反应（≥5%）为肾功能衰竭（11%）、脱水（10%）、贫血（6%）、血小板减少、腹泻、呕吐和呼吸困难（各5%）。89%的患者因不良反应导致剂量减少或中断。导致剂量减少的最常见不良反应（≥5%）为腹泻（21%）、疲劳（8%）、血小板减少、呕吐（各6%）、恶心和蛋白尿（各5%）。29%的患者因不良反应而停止治疗。

在肝细胞癌（HCC）中，接受LENVIMA治疗的患者观察到的最常见不良反应（≥20%）包括高血压（45%）、疲劳（44%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）、关节痛/肌痛、体重下降（各31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合征（27%）、蛋白尿（26%）、发声困难（24%）、出血事件（23%）、甲状腺功能减退（21%）和恶心（20%）。最常见的严重不良反应（≥2%）为肝性脑病（5%）、肝功能衰竭、腹水（各3%）和食欲减退（2%）。62%的患者因不良反应导致剂量减少或中断。导致剂量减少的最常见不良反应（≥5%）为疲劳（9%）、食欲减退、腹泻（各8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合征（5%）。20%的患者因不良反应而停止治疗。导致停用LENVIMA的最常见不良反应（≥1%）为肝性脑病（2%）、疲劳、高胆红素血症和肝功能衰竭（各1%）。

在子宫内膜癌（EC）中，接受LENVIMA+KEYTRUDA治疗的患者观察到的最常见不良反应（≥20%）包括甲状腺功能减退、高血压（各67%）、疲劳（58%）、腹泻（55%）、肌肉骨骼疾病（53%）、恶心（49%）、食欲减退（44%）、呕吐（37%）、口腔炎（35%）、体重下降、腹痛（各34%）、尿路感染（31%）、蛋白尿（29%）、便秘（27%）、头痛（26%）、出血事件（25%）、掌跖红肿（23%）、发声困难（22%）和皮疹（20%）。

在这些患者中，接受LENVIMA和KEYTRUDA治疗的患者中，致命不良反应发生率为4.7%，包括2例肺炎，以及以下各1例：急性肾损伤、急性心肌梗死、结肠炎、食欲减退、肠穿孔、下消化道出血、恶性胃肠道梗阻、多器官功能障碍综合征、骨髓增生异常综合征、肺栓塞和右心室功能障碍。

在接受LENVIMA和KEYTRUDA治疗的患者中，严重不良反应发生率为50%。频率≥3%的严重不良反应为高血压（4.4%）和尿路感染（3.2%）。

因不良反应停用LENVIMA的患者占26%。导致停用LENVIMA的最常见（≥1%）不良反应为高血压（2%）、乏力（1.8%）、腹泻、食欲减退、蛋白尿和呕吐（各1.2%）。

因不良反应减少LENVIMA剂量的患者占67%。导致减少LENVIMA剂量的最常见（≥5%）不良反应为高血压（18%）、腹泻（11%）、掌跖红肿感觉异常综合征（9%）、蛋白尿、疲劳（各7%）、食欲减退（6%）、乏力和体重下降（各5%）。

因不良反应中断LENVIMA治疗的患者占58%。导致中断LENVIMA治疗的最常见（≥2%）不良反应为高血压、腹泻（各11%）、蛋白尿（6%）、食欲减退、呕吐（各5%）、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳、恶心（各3.5%）、腹痛（2.9%）、体重下降、尿路感染（各2.6%）、天冬氨酸氨基转移酶升高、乏力（各2.3%）和掌跖红肿感觉异常（2%）。

特殊人群用药

由于母乳喂养的儿童存在严重不良反应的潜在风险，建议女性在治疗期间及末次给药后1周内停止哺乳。LENVIMA可能损害具有生育能力的男性和女性的生育能力。

在开始使用LENVIMA之前，应确认具有生育能力的女性的妊娠状态。

LENVIMA可能损害具有生育能力的男性和女性的生育能力。

对于轻度（肌酐清除率[CLcr] 60-89 mL/min）或中度（CLcr 30-59 mL/min）肾功能损害的患者，不建议调整剂量。对于患有DTC、RCC或EC且伴有重度（CLcr 15-29 mL/min）肾功能损害的患者，LENVIMA浓度可能升高。对于患有DTC、RCC或EC且伴有重度肾功能损害的患者，应减少剂量。对于患有HCC且伴有重度肾功能损害的患者，没有推荐剂量。LENVIMA尚未在终末期肾病患者中进行研究。

对于患有HCC且伴有轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）的患者，不建议调整剂量。对于患有HCC且伴有中度（Child-Pugh B级）或重度（Child-Pugh C级）肝功能损害的患者，没有推荐剂量。对于患有DTC、RCC或EC且伴有轻度或中度肝功能损害的患者，不建议调整剂量。对于患有DTC、RCC或子宫内膜癌且伴有重度肝功能损害的患者，LENVIMA浓度可能升高。对于患有DTC、RCC或子宫内膜癌且伴有重度肝功能损害的患者，应减少剂量。

有关LENVIMA的更多信息，请参阅完整的处方信息。

KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）和KEYTRUDA QLEX™（帕博利珠单抗和贝拉透明质酸酶α-pmph）在美国的部分适应症

肾细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与阿昔替尼联合，适用于晚期肾细胞癌（RCC）成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与LENVIMA联合，适用于晚期RCC成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于肾切除术后或肾切除术及转移灶切除术后复发风险为中高危或高危的RCC成人患者的辅助治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与WELIREG联合，适用于肾切除术后或肾切除术及转移灶切除术后复发风险为中高危或高危的含透明细胞成分RCC（ccRCC）成人患者的辅助治疗。

有关KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX在美国的其他部分适应症，请参阅“选定安全信息”之后的内容。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX的选定安全信息

禁忌症
KEYTRUDA QLEX禁用于已知对贝拉透明质酸酶α、透明质酸酶或任何辅料过敏的患者。

严重和致命的免疫介导不良反应

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX是单克隆抗体，属于一类与程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）结合的药物，阻断PD-1/PD-L1通路，从而解除免疫反应的抑制，可能破坏外周耐受并诱导免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应可能严重或致命，可发生在任何器官系统或组织中，可同时影响多个身体系统，并可在开始治疗后或停止治疗后的任何时间发生。此处列出的重要免疫介导不良反应可能不包括所有可能的严重和致命免疫介导不良反应。

密切监测患者可能表现为潜在免疫介导不良反应临床症状的体征和症状。早期识别和管理对于确保抗PD-1/PD-L1治疗的安全使用至关重要。在基线和治疗期间定期评估肝功能、肌酐和甲状腺功能。对于接受KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX新辅助治疗的TNBC患者，在基线、手术前及临床需要时监测血皮质醇。在疑似免疫介导不良反应的情况下，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括酌情进行专科会诊。

根据免疫介导不良反应的严重程度，暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。一般来说，如果KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX需要中断或停用，应给予全身性皮质类固醇治疗（泼尼松1至2 mg/kg/天或等效剂量），直至改善至1级或以下。改善至1级或以下后，开始皮质类固醇减量，并持续至少1个月减量。对于皮质类固醇治疗无法控制不良反应的患者，考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

免疫介导肺炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导肺炎。既往接受过胸部放疗的患者中发生率更高。接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导肺炎发生率为3.4%（94/2799），包括致命（0.1%）、4级（0.3%）、3级（0.9%）和2级（1.3%）反应。67%（63/94）的患者需要全身性皮质类固醇治疗。肺炎导致1.3%（36例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.9%（26例）的患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中23%出现复发。94例患者中59%的肺炎得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导肺炎发生率为5%（13/251），包括致命（0.4%）、3级（2%）和2级（1.2%）不良反应。

在接受KEYTRUDA单药辅助治疗切除NSCLC的成年患者中，肺炎发生率为7%（41/580），包括致命性（0.2%）、4级（0.3%）和3级（1%）不良反应。患者接受高剂量皮质类固醇治疗的中位持续时间为10天（范围：1天至2.3个月）。肺炎导致26名（4.5%）患者停用KEYTRUDA。在发生肺炎的患者中，54%中断了KEYTRUDA，63%永久停用，71%的患者症状得到缓解。

免疫介导性结肠炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导性结肠炎，可能表现为腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎患者中已有巨细胞病毒感染/再激活的报道。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染检查以排除其他病因。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导性结肠炎发生率为1.7%（48/2799），包括4级（<0.1%）、3级（1.1%）和2级（0.4%）反应。69%（33/48）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；4.2%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。结肠炎导致0.5%（15名）患者永久停用KEYTRUDA，0.5%（13名）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中23%出现复发。48名患者中85%的结肠炎得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导性结肠炎发生率为1.2%（3/251），包括3级（0.8%）和2级（0.4%）不良反应。

肝毒性和免疫介导性肝炎

接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导性肝炎发生率为0.7%（19/2799），包括4级（<0.1%）、3级（0.4%）和2级（0.1%）反应。68%（13/19）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；11%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。肝炎导致0.2%（6名）患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（9名）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗；其中无复发。19名患者中79%的肝炎得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导性肝炎发生率为0.4%（1/251），包括2级（0.4%）不良反应。

KEYTRUDA联合阿昔替尼或KEYTRUDA QLEX联合阿昔替尼
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX，当任一与阿昔替尼联合使用时，可引起肝毒性。在治疗开始前和整个治疗期间定期监测肝酶。与单药使用时相比，考虑更频繁的监测。对于肝酶升高，中断KEYTRUDA和阿昔替尼或KEYTRUDA QLEX和阿昔替尼，并根据需要考虑给予皮质类固醇。

在KEYTRUDA和阿昔替尼联合使用中，3级和4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（20%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（13%）的发生频率高于单用KEYTRUDA。ALT升高的患者中有59%接受了全身性皮质类固醇治疗。在ALT≥3倍正常上限（ULN）（2-4级，n=116）的患者中，94%的ALT恢复至0-1级。在92名重新接受KEYTRUDA（n=3）或阿昔替尼（n=34）单药治疗或两者联合（n=55）的患者中，ALT≥3倍ULN复发的情况为：接受KEYTRUDA的1名患者、接受阿昔替尼的16名患者以及接受两者联合治疗的24名患者。所有ALT≥3倍ULN复发的患者随后均从该事件中恢复。

免疫介导的内分泌病
肾上腺功能不全
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或以上，启动对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。根据严重程度暂停使用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。在接受KEYTRUDA治疗的患者中，肾上腺功能不全发生率为0.8%（22/2799），包括4级（<0.1%）、3级（0.3%）和2级（0.3%）反应。77%（17/22）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；其中大多数患者持续使用全身性皮质类固醇。肾上腺功能不全导致<0.1%（1）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（8）的患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始使用KEYTRUDA。在接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，肾上腺功能不全发生率为2%（5/251），包括3级（0.4%）和2级（0.8%）不良反应。

垂体炎
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退。根据指征启动激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。

在接受KEYTRUDA治疗的患者中，垂体炎发生率为0.6%（17/2799），包括4级（<0.1%）、3级（0.3%）和2级（0.2%）反应。94%（16/17）的患者需要全身性皮质类固醇治疗；其中大多数患者持续使用全身性皮质类固醇。垂体炎导致0.1%（4）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（7）的患者暂停使用。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始使用KEYTRUDA。

甲状腺疾病
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病。甲状腺功能减退可继发于甲状腺功能亢进。对于甲状腺功能减退，根据临床指征启动激素替代治疗，或对甲状腺功能亢进进行药物治疗。根据严重程度暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。

在接受KEYTRUDA治疗的患者中，甲状腺炎发生率为0.6%（16/2799），包括2级（0.3%）。无患者停药，但<0.1%（1）的患者暂停使用KEYTRUDA。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，甲状腺功能亢进的发生率为3.4%（96/2799），包括3级（0.1%）和2级（0.8%）。该不良反应导致<0.1%（2例）患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（7例）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗。接受KEYTRUDA治疗的患者中，甲状腺功能减退的发生率为8%（237/2799），包括3级（0.1%）和2级（6.2%）。该不良反应导致<0.1%（1例）患者永久停用KEYTRUDA，0.5%（14例）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗。大多数甲状腺功能减退患者需要长期甲状腺激素替代治疗。在1185例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，新发或加重的甲状腺功能减退发生率更高，接受KEYTRUDA单药或联合铂类和FU治疗的患者中发生率为16%，包括3级（0.3%）甲状腺功能减退。在580例已切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，新发或加重的甲状腺功能亢进发生率更高，接受KEYTRUDA单药辅助治疗的患者中发生率为11%，包括3级（0.2%）甲状腺功能亢进。在580例已切除NSCLC患者中，新发或加重的甲状腺功能减退发生率更高，接受KEYTRUDA单药辅助治疗（KEYNOTE-091）的患者中发生率为22%，包括3级（0.3%）甲状腺功能减退。

接受KEYTRUDA QLEX联合化疗治疗的患者中，甲状腺炎的发生率为0.4%（1/251），包括2级（0.4%）。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗治疗的患者中，甲状腺功能亢进的发生率为8%（20/251），包括2级（3.2%）。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗治疗的患者中，甲状腺功能减退的发生率为14%（35/251），包括2级（11%）。

1型糖尿病（DM），可能表现为糖尿病酮症酸中毒
监测患者是否出现高血糖或其他糖尿病的体征和症状。根据临床指征使用胰岛素启动治疗。根据严重程度暂停KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。接受KEYTRUDA治疗的患者中，1型糖尿病的发生率为0.2%（6/2799）。该不良反应导致<0.1%（1例）患者永久停用KEYTRUDA，<0.1%（1例）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗治疗的患者中，1型糖尿病的发生率为0.4%（1/251）。

免疫介导的肾炎伴肾功能障碍
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导的肾炎。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导的肾炎发生率为0.3%（9/2799），包括4级（<0.1%）、3级（0.1%）和2级（0.1%）反应。89%（8/9）的患者需要全身性皮质类固醇治疗。肾炎导致0.1%（3例）患者永久停用KEYTRUDA，0.1%（3例）患者暂停用药。所有暂停用药的患者在症状改善后均重新开始KEYTRUDA治疗；其中无一例复发。9例患者中，肾炎在56%的患者中得到缓解。

免疫介导的皮肤不良反应
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可引起免疫介导的皮疹或皮炎。使用抗PD-1/PD-L1治疗时，曾发生剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应，以及中毒性表皮坏死松解症。对于轻度至中度的非剥脱性皮疹，局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗。根据严重程度，暂停或永久停用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX。

接受KEYTRUDA治疗的患者中，免疫介导的皮肤不良反应发生率为1.4%（38/2799），包括3级（1%）和2级（0.1%）反应。40%（15/38）的患者需要全身性皮质类固醇治疗。这些反应导致0.1%（2例）患者永久停药，0.6%（16例）患者暂停使用KEYTRUDA。所有暂停用药的患者在症状改善后重新开始使用KEYTRUDA；其中6%出现复发。38例患者中79%的反应得到缓解。接受KEYTRUDA QLEX联合化疗的患者中，免疫介导的皮肤不良反应发生率为1.6%（4/251），包括4级（0.8%）和3级（0.8%）不良反应。

其他免疫介导的不良反应
以下具有临床意义的免疫介导不良反应在接受KEYTRUDA、KEYTRUDA QLEX治疗的患者中发生率<1%（除非另有说明），或在使用其他抗PD-1/PD-L1治疗时报告。其中一些不良反应已有严重或致命病例报告。心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、吉兰-巴雷综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变；眼部：葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症性毒性反应可能发生。部分病例可能与视网膜脱离相关。可能出现不同程度的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导不良反应同时发生，应考虑Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险；胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎（2.8%）、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾功能衰竭）、关节炎（1.5%）、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退；血液/免疫：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应、其他移植（包括角膜移植）排斥反应；其他：心肌炎-肌炎-重症肌无力（或肌无力样）重叠综合征，报告为上述三种不良反应中两种或三种同时发生。

超敏反应及输注或给药相关反应

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX可能引起严重或危及生命的给药相关反应，包括超敏反应和过敏性休克。使用KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX时，监测输注及给药相关全身反应的体征和症状，包括寒战、发冷、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发热。在接受KEYTRUDA治疗的2799名患者中，输注相关反应的发生率为0.2%。对于1级或2级反应，中断输注或减慢输注速率。对于3级或4级反应，停止输注并永久停用KEYTRUDA。在接受KEYTRUDA QLEX联合铂类双药化疗的患者中，超敏反应和给药相关全身反应的发生率为3.2%（8/251），包括2级反应（2.8%）。对于轻度或中度全身反应，中断注射（如果尚未完全给药），待症状缓解后恢复。对于严重或危及生命的全身反应，停止注射并永久停用KEYTRUDA QLEX。

异基因造血干细胞移植（HSCT）并发症

在接受抗PD-1/PD-L1治疗之前或之后接受异基因HSCT的患者中，可能发生致命及其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性和慢性GVHD、降低强度预处理后的肝静脉闭塞性疾病，以及需要类固醇治疗的发热综合征（无明确感染原因）。即使在抗PD-1/PD-L1治疗与异基因HSCT之间进行了干预治疗，这些并发症仍可能发生。密切随访患者以发现这些并发症的证据，并及时干预。考虑在异基因HSCT之前或之后使用抗PD-1/PD-L1治疗的获益与风险。

多发性骨髓瘤患者死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的试验中，KEYTRUDA联合沙利度胺类似物加地塞米松导致死亡率增加。在对照试验之外，不建议使用抗PD-1/PD-L1治疗以该联合方案治疗这些患者。

胚胎胎儿毒性

基于其作用机制，KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX在用于孕妇时均可能对胎儿造成伤害。告知女性这一潜在风险。对于有生育能力的女性，在开始KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX治疗前确认妊娠状态，并建议她们在治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

不良反应

在研究MK-3475A-D77中，当KEYTRUDA QLEX与化疗联合用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）时，39%的患者出现严重不良反应。接受KEYTRUDA QLEX的患者中，≥1%出现的严重不良反应包括肺炎（10%）、血小板减少症（4%）、发热性中性粒细胞减少症（4%）、中性粒细胞减少症（2.8%）、肌肉骨骼疼痛（2%）、肺炎（2%）、腹泻（1.6%）、皮疹（1.2%）、呼吸衰竭（1.2%）和贫血（1.2%）。10%的患者发生致命不良反应，包括肺炎（3.2%）、中性粒细胞减少性脓毒症（2%）、未另行说明的死亡（1.6%）、呼吸衰竭（1.2%）、腮腺炎（0.4%）、肺炎（0.4%）、气胸（0.4%）、肺栓塞（0.4%）、中性粒细胞减少性结肠炎（0.4%）和癫痫发作（0.4%）。251名患者中，16%因不良反应永久停用KEYTRUDA QLEX。导致≥2%患者永久停用KEYTRUDA QLEX的不良反应包括肺炎和肺炎。45%的患者因不良反应而中断KEYTRUDA QLEX的给药。需要≥2%患者中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、肺炎、皮疹和天冬氨酸氨基转移酶升高。最常见的不良反应（≥20%）为恶心（25%）、疲劳（25%）和肌肉骨骼疼痛（21%）。

在KEYNOTE-006中，555名晚期黑色素瘤患者中，9%因不良反应停用KEYTRUDA；导致超过一名患者永久停药的不良反应包括结肠炎（1.4%）、自身免疫性肝炎（0.7%）、过敏反应（0.4%）、多发性神经病（0.4%）和心力衰竭（0.4%）。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（28%）、腹泻（26%）、皮疹（24%）和恶心（21%）。

在KEYNOTE-054中，当KEYTRUDA作为单药用于III期黑色素瘤患者时，509名患者中14%因不良反应永久停用KEYTRUDA；最常见（≥1%）的不良反应为肺炎（1.4%）、结肠炎（1.2%）和腹泻（1%）。接受KEYTRUDA的患者中，25%出现严重不良反应。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（28%）。在KEYNOTE-716中，当KEYTRUDA作为单药用于IIB或IIC期黑色素瘤患者时，IIB或IIC期黑色素瘤患者出现的不良反应与KEYNOTE-054中1011名III期黑色素瘤患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-189中，当KEYTRUDA与培美曲塞和铂类化疗联合用于转移性非鳞状NSCLC时，405名患者中20%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应为肺炎（3%）和急性肾损伤（2%）。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为恶心（56%）、疲劳（56%）、便秘（35%）、腹泻（31%）、食欲下降（28%）、皮疹（25%）、呕吐（24%）、咳嗽（21%）、呼吸困难（21%）和发热（20%）。

在KEYNOTE-407研究中，当KEYTRUDA与卡铂及紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌时，101名患者中有15%因不良反应停用KEYTRUDA。至少2%的患者报告的最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症、肺炎和尿路感染。KEYNOTE-407中观察到的不良反应与KEYNOTE-189中观察到的基本相似，但KEYNOTE-407中KEYTRUDA联合化疗组相比安慰剂联合化疗组，脱发（47%对36%）和周围神经病变（31%对25%）的发生率有所增加。

在KEYNOTE-042研究中，636名晚期非小细胞肺癌患者中有19%因不良反应停用KEYTRUDA；最常见的是肺炎（3%）、不明原因死亡（1.6%）和肺炎（1.4%）。至少2%的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎（7%）、肺部炎症（3.9%）、肺栓塞（2.4%）和胸腔积液（2.2%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（25%）。

在KEYNOTE-010研究中，682名转移性非小细胞肺癌患者中有8%因不良反应停用KEYTRUDA单药治疗；最常见的是肺部炎症（1.8%）。最常见的不良反应（≥20%）为食欲下降（25%）、疲劳（25%）、呼吸困难（23%）和恶心（20%）。

在KEYNOTE-671研究中，可切除非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA联合含铂化疗作为新辅助治疗并继续作为单药辅助治疗时发生的不良反应，总体上与在其他肿瘤类型临床试验中接受KEYTRUDA联合化疗的患者中发生的不良反应相似。

接受KEYTRUDA联合化疗或放化疗的患者中最常见的不良反应（≥20%报告）为疲劳/乏力、恶心、便秘、腹泻、食欲下降、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病变、黏膜炎症、口腔炎、头痛、体重下降、腹痛、关节痛、肌痛、失眠、掌跖红肿感觉异常、尿路感染、甲状腺功能减退、放射性皮肤损伤、吞咽困难、口干和肌肉骨骼疼痛。

在KEYNOTE-671的新辅助治疗阶段，当KEYTRUDA与含铂化疗联合作为新辅助治疗时，396名患者中有34%发生严重不良反应。最常见的（≥2%）严重不良反应为肺炎（4.8%）、静脉血栓栓塞（3.3%）和贫血（2%）。1.3%的患者发生致死性不良反应，包括不明原因死亡（0.8%）、脓毒症（0.3%）和免疫介导性肺病（0.3%）。接受KEYTRUDA联合含铂化疗的患者中有18%因不良反应永久停用任何研究药物；导致永久停用任何研究药物的最常见不良反应（≥1%）为急性肾损伤（1.8%）、间质性肺病（1.8%）、贫血（1.5%）、中性粒细胞减少症（1.5%）和肺炎（1.3%）。

在接受新辅助治疗的KEYTRUDA治疗患者中，396名患者中有6%因不良反应未接受手术。KEYTRUDA组中导致取消手术的最常见（≥1%）不良反应为间质性肺病（1%）。

在KEYNOTE-671的辅助治疗阶段，当KEYTRUDA作为单一药物用于辅助治疗时，290名患者中有14%出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎（3.4%）。发生了一例肺出血的致命不良反应。因不良反应而永久停用KEYTRUDA的患者占接受单一药物辅助治疗患者的12%；导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为腹泻（1.7%）、间质性肺病（1.4%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（1%）和肌肉骨骼疼痛（1%）。

KEYNOTE-091中观察到的不良反应通常与其他接受KEYTRUDA单药治疗的NSCLC患者相似，但甲状腺功能减退（22%）、甲状腺功能亢进（11%）和肺炎（7%）除外。发生了两例心肌炎的致命不良反应。

KEYNOTE-483中观察到的不良反应通常与其他接受KEYTRUDA联合培美曲塞和铂类化疗的患者相似。

在KEYNOTE-689中，接受KEYTRUDA治疗的患者最常见的不良反应（≥20%）为口腔炎（48%）、放射性皮肤损伤（40%）、体重下降（36%）、疲劳（33%）、吞咽困难（29%）、便秘（27%）、甲状腺功能减退（26%）、恶心（24%）、皮疹（22%）、口干（22%）、腹泻（22%）和肌肉骨骼疼痛（22%）。

在KEYNOTE-689的新辅助治疗阶段，361名接受至少一剂KEYTRUDA单药治疗的患者中，11%出现严重不良反应。超过一名患者出现的严重不良反应包括肺炎（1.4%）、肿瘤出血（0.8%）、吞咽困难（0.6%）、免疫介导性肝炎（0.6%）、蜂窝织炎（0.6%）和呼吸困难（0.6%）。1.1%的患者发生致命不良反应，包括呼吸衰竭、梭状芽胞杆菌感染、感染性休克和心肌梗死（各一例）。因不良反应而永久停用KEYTRUDA的患者占接受新辅助治疗患者的2.8%。导致超过一名患者永久停用新辅助KEYTRUDA的最常见不良反应是关节痛（0.6%）。

在接受KEYTRUDA作为新辅助治疗的361名患者中，11%未接受手术。KEYTRUDA组手术取消的原因包括疾病进展（4%）、患者决定（3%）、不良反应（1.4%）、医生决定（1.1%）、肿瘤不可切除（0.6%）、失访（0.3%）和使用非研究性抗癌治疗（0.3%）。

在新辅助治疗阶段后接受手术的323名KEYTRUDA治疗患者中，1.2%因不良反应出现手术延迟（定义为开始新辅助KEYTRUDA后≥9周进行的研究内手术），2.8%因不良反应未接受辅助治疗。

在KEYNOTE-689的辅助治疗阶段，255名接受至少一剂KEYTRUDA的患者中，38%出现严重不良反应。在≥1%接受KEYTRUDA治疗的患者中报告的最常见严重不良反应为肺炎（2.7%）、发热（2.4%）、口腔炎（2.4%）、急性肾损伤（2.0%）、肺部炎症（1.6%）、COVID-19（1.2%）、未另行说明的死亡（1.2%）、腹泻（1.2%）、吞咽困难（1.2%）、胃造口管部位并发症（1.2%）和免疫介导性肝炎（1.2%）。5%的患者发生致命不良反应，包括未另行说明的死亡（1.2%）、急性肾衰竭（0.4%）、高钙血症（0.4%）、肺出血（0.4%）、吞咽困难/营养不良（0.4%）、肠系膜血栓形成（0.4%）、脓毒症（0.4%）、肺炎（0.4%）、COVID-19（0.4%）、呼吸衰竭（0.4%）、心血管疾病（0.4%）和胃肠道出血（0.4%）。17%的患者因不良反应而永久停用辅助治疗KEYTRUDA。导致永久停用辅助治疗KEYTRUDA的最常见（≥1%）不良反应为肺部炎症、结肠炎、免疫介导性肝炎和未另行说明的死亡。

在KEYNOTE-048中，300名头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中有12%因不良事件停用KEYTRUDA单药治疗；导致永久停药的最常见不良反应为脓毒症（1.7%）和肺炎（1.3%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（33%）、便秘（20%）和皮疹（20%）。

在KEYNOTE-048中，当KEYTRUDA与铂类（顺铂或卡铂）和FU化疗联合使用时，276名HNSCC患者中有16%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应为肺炎（2.5%）、肺部炎症（1.8%）和感染性休克（1.4%）。最常见的不良反应（≥20%）为恶心（51%）、疲劳（49%）、便秘（37%）、呕吐（32%）、黏膜炎症（31%）、腹泻（29%）、食欲下降（29%）、口腔炎（26%）和咳嗽（22%）。

在KEYNOTE-012中，192名HNSCC患者中有17%因不良反应停用KEYTRUDA。45%的患者发生严重不良反应。在至少2%的患者中报告的最常见严重不良反应为肺炎、呼吸困难、意识混乱状态、呕吐、胸腔积液和呼吸衰竭。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、食欲下降和呼吸困难。HNSCC患者发生的不良反应通常与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者相似，但面部水肿和新的或恶化的甲状腺功能减退症的发生率有所增加。

在KEYNOTE-A39研究中，当KEYTRUDA与enfortumab vedotin-ejfv联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=440）时，3.9%的患者发生致命不良反应，包括急性呼吸衰竭（0.7%）、肺炎（0.5%）和肺炎/间质性肺病（0.2%）。接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin-ejfv治疗的患者中，50%发生严重不良反应；≥2%患者的严重不良反应为皮疹（6%）、急性肾损伤（5%）、肺炎/间质性肺病（4.5%）、尿路感染（3.6%）、腹泻（3.2%）、肺炎（2.3%）、发热（2%）和高血糖（2%）。27%的患者永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥2%）为肺炎/间质性肺病（4.8%）和皮疹（3.4%）。接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin-ejfv治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（68%）、周围神经病变（67%）、疲劳（51%）、瘙痒（41%）、腹泻（38%）、脱发（35%）、体重下降（33%）、食欲下降（33%）、恶心（26%）、便秘（26%）、干眼（24%）、味觉障碍（21%）和尿路感染（21%）。

在KEYNOTE-052研究中，370例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，11%因不良反应停用KEYTRUDA。42%的患者发生严重不良反应；≥2%的严重不良反应为尿路感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和尿源性脓毒症。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（24%）、食欲下降（22%）、便秘（21%）、皮疹（21%）和腹泻（20%）。

在KEYNOTE-045研究中，266例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，8%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应为肺炎（1.9%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中，39%发生严重不良反应；≥2%的严重不良反应为尿路感染、肺炎、贫血和肺炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、瘙痒（23%）、食欲下降（21%）、恶心（21%）和皮疹（20%）。

在KEYNOTE-B15研究中，接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin-ejfv治疗的顺铂适用肌层浸润性膀胱癌患者（n=403）中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（63%）、疲劳（48%）、瘙痒（46%）、周围神经病变（43%）、腹泻（36%）、脱发（32%）、食欲下降（29%）、恶心和味觉障碍（各28%）、便秘（27%）、尿路感染和干眼（各25%）、体重下降（22%）和高血糖（20%）。

在KEYNOTE-B15的新辅助治疗阶段，27%（n=403）的患者出现严重不良反应；最常见（≥1.5%）的不良反应为皮疹（3.2%）、肺炎/间质性肺病（ILD）（2.2%）和腹泻（1.7%）。1.7%的患者发生致命不良反应，包括多器官功能障碍综合征（0.5%）以及COVID-19肺炎、心脏骤停、肺炎、感染性休克和尿源性脓毒症（各0.2%）。在辅助治疗开始前的手术后期，另有2名患者报告了致命不良反应，包括肺炎和脓毒症（各1名患者）。因不良反应导致KEYTRUDA永久停药的患者比例为17%。导致KEYTRUDA永久停药的最常见（>1%）不良反应为皮疹（2.2%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和肺炎/ILD（各1.7%）以及肝炎（1.2%）。

在接受新辅助治疗的KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv组的403名患者中，13名患者（3.2%）因不良反应未接受手术。导致取消手术的不良反应包括多器官功能障碍综合征（0.5%）以及结肠腺癌、COVID-19肺炎、心脏骤停、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、肾小球肾炎、免疫介导性肺病、心肌炎、肺炎、肺间质炎和尿源性脓毒症（各0.2%）。

在接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv新辅助治疗并接受根治性膀胱切除术的351名患者中，26名患者（7%）因不良反应导致手术延迟（定义为从最后一次新辅助治疗到手术的时间超过8周）。

在KEYNOTE-B15的辅助治疗阶段，35%（n=249）的患者出现严重不良反应；最常见（≥1.5%）的不良反应为尿路感染（8%）、脓毒症（2.8%）以及腹泻、高血糖和肺炎/ILD（各1.6%）。3.2%的患者发生致命不良反应，包括死亡（0.8%）以及心脏骤停、十二指肠溃疡穿孔、急性胰腺炎、肾功能衰竭、小细胞肺癌和中毒性休克综合征（各0.4%）。因不良反应导致KEYTRUDA永久停药的患者比例为23%；最常见（>1%）的不良反应为腹泻和肺炎/ILD（各2.4%）、皮疹（2%）以及高血糖和脓毒症（各1.2%）。

在KEYNOTE-905中，接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的不适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者（n=167）中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（54%）、瘙痒（47%）、疲劳（47%）、周围神经病变（39%）、脱发（35%）、味觉障碍（35%）、腹泻（34%）、便秘（28%）、食欲下降（28%）、恶心（26%）、尿路感染（24%）、干眼症（21%）和体重下降（20%）。

在KEYNOTE-905的新辅助治疗阶段，27%（n=167）的患者发生严重不良反应；最常见（≥2%）的包括尿路感染（3.6%）和血尿（2.4%）。1.2%的患者发生致命不良反应，包括重症肌无力和中毒性表皮坏死松解症（各0.6%）。在辅助治疗开始前的手术后期，另有2.7%的患者报告了致命不良反应，包括脓毒症和肠梗阻（各1.4%）。因不良反应永久停用KEYTRUDA的患者比例为15%；最常见（>1%）的包括皮疹（2.4%，包括全身剥脱性皮炎）以及丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、味觉障碍和中毒性表皮坏死松解症（各1.2%）。在接受新辅助治疗的KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv组的167例患者中，7例（4.2%）因不良反应未接受手术。导致取消手术的不良反应包括急性心肌梗死、胆管癌、结肠癌、呼吸窘迫、尿路感染，以及两例分别因重症肌无力和中毒性表皮坏死松解症导致的死亡（各0.6%）。

在接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv新辅助治疗并接受根治性膀胱切除术的146例患者中，6例（4.1%）因不良反应出现手术延迟（定义为从最后一次新辅助治疗到手术的时间超过8周）。

在KEYNOTE-905的辅助治疗阶段，45%（n=96）的患者发生严重不良反应；最常见（≥2%）的包括尿路感染（8%）；急性肾损伤和肾盂肾炎（各5%）；尿源性脓毒症（4.2%）；以及低钾血症、肠梗阻和脓毒症（各2.1%）。7%的患者发生致命不良反应，包括尿源性脓毒症、颅内出血、死亡、心肌梗死、多器官功能障碍综合征和铜绿假单胞菌肺炎（各1%）。因不良反应永久停用KEYTRUDA的患者比例为29%；最常见（>2%）的包括腹泻（5%）、周围神经病变、急性肾损伤和肺炎（各2%）。

在KEYNOTE-057中，148例高危NMIBC患者中有11%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应是肺炎（1.4%）。28%的患者发生严重不良反应；≥2%的包括肺炎（3%）、心肌缺血（2%）、结肠炎（2%）、肺栓塞（2%）、脓毒症（2%）和尿路感染（2%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（29%）、腹泻（24%）和皮疹（24%）。

MSI-H或dMMR结直肠癌患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者发生的不良反应相似。

在KEYNOTE-158和KEYNOTE-164中，MSI-H或dMMR癌症患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的其他实体瘤患者发生的不良反应相似。

在KEYNOTE-811研究中，接受KEYTRUDA联合曲妥珠单抗及CAPOX（卡培他滨加奥沙利铂）或FP（5-氟尿嘧啶加顺铂）治疗的3名患者出现了致命不良反应，其中包括2例肺炎和1例肝炎。在350名局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者中，有13%因不良反应停用KEYTRUDA。导致≥1%患者永久停用KEYTRUDA的不良反应为肺炎（2.0%）和肺部感染（1.1%）。与安慰剂组相比，KEYTRUDA组与标准治疗组在腹泻（53%对47%）、皮疹（35%对28%）、甲状腺功能减退（11%对5%）和肺部感染（11%对5%）的发生率上存在≥5%的差异。

在KEYNOTE-859研究中，当KEYTRUDA与含氟嘧啶和铂类的化疗联合使用时，785名患者中有45%出现严重不良反应。超过2%患者出现的严重不良反应包括肺部感染（4.1%）、腹泻（3.9%）、出血（3.9%）和呕吐（2.4%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中有8%发生致命不良反应，包括感染（2.3%）和血栓栓塞（1.3%）。15%的患者因不良反应永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为感染（1.8%）和腹泻（1.0%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病变（47%）、恶心（46%）、疲劳（40%）、腹泻（36%）、呕吐（34%）、食欲下降（29%）、腹痛（26%）、掌跖红肿综合征（25%）、便秘（22%）和体重下降（20%）。

在KEYNOTE-590研究中，对于不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期食管癌或胃食管交界处（肿瘤中心位于胃食管交界处上方1至5厘米）癌患者，当KEYTRUDA与顺铂和氟尿嘧啶联合使用时，370名患者中有15%因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为肺炎（1.6%）、急性肾损伤（1.1%）和肺部感染（1.1%）。KEYTRUDA联合化疗时最常见的不良反应（≥20%）为恶心（67%）、疲劳（57%）、食欲下降（44%）、便秘（40%）、腹泻（36%）、呕吐（34%）、口腔炎（27%）和体重下降（24%）。

接受KEYTRUDA单药治疗的食管癌患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-A18研究中，当KEYTRUDA与CRT（顺铂加外照射放疗[EBRT]随后进行近距离放疗[BT]）联合用于FIGO 2014 III-IVA期宫颈癌患者时，294名患者中有1.4%发生致命不良反应，包括大肠穿孔、尿脓毒症、脓毒症和阴道出血各1例（0.3%）。34%的患者发生严重不良反应；≥1%的严重不良反应包括尿路感染（3.1%）、尿脓毒症（1.4%）和脓毒症（1%）。9%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）为腹泻（1%）。对于接受KEYTRUDA联合CRT治疗的患者，最常见的不良反应（≥10%）为恶心（56%）、腹泻（51%）、尿路感染（35%）、呕吐（34%）、疲劳（28%）、甲状腺功能减退（23%）、便秘（20%）、体重下降（19%）、食欲减退（18%）、发热（14%）、腹痛和甲状腺功能亢进（各13%）、排尿困难和皮疹（各12%）、背痛和盆腔疼痛（各11%）以及COVID-19（10%）。

在KEYNOTE-826研究中，当KEYTRUDA与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和卡铂联合给药，联合或不联合贝伐珠单抗（n=307），用于持续性、复发性或一线转移性宫颈癌患者（无论肿瘤PD-L1表达状态），且这些患者除同步放疗增敏外未接受过化疗时，4.6%的患者发生致命不良反应，包括3例出血、2例脓毒症和2例原因不明，以及急性心肌梗死、自身免疫性脑炎、心脏骤停、脑血管意外、股骨骨折伴围手术期肺栓塞、肠穿孔和盆腔感染各1例。接受KEYTRUDA联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）的患者中，50%发生严重不良反应；≥3%的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（6.8%）、尿路感染（5.2%）、贫血（4.6%）以及急性肾损伤和脓毒症（各3.3%）。

15%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见不良反应（≥1%）为结肠炎（1%）。

对于接受KEYTRUDA、化疗和贝伐珠单抗治疗的患者（n=196），最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病变（62%）、脱发（58%）、贫血（55%）、疲劳/乏力（53%）、恶心和中性粒细胞减少症（各41%）、腹泻（39%）、高血压和血小板减少症（各35%）、便秘和关节痛（各31%）、呕吐（30%）、尿路感染（27%）、皮疹（26%）、白细胞减少症（24%）、甲状腺功能减退（22%）和食欲减退（21%）。

对于接受KEYTRUDA联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）治疗的患者，最常见的不良反应（≥20%）为周围神经病变（58%）、脱发（56%）、疲劳（47%）、恶心（40%）、腹泻（36%）、便秘（28%）、关节痛（27%）、呕吐（26%）、高血压和尿路感染（各24%）以及皮疹（22%）。

在KEYNOTE-158研究中，KEYTRUDA因不良反应在98名既往接受过治疗的复发性或转移性宫颈癌患者中有8%停药。接受KEYTRUDA治疗的患者中，39%出现严重不良反应；最常见的不良反应包括贫血（7%）、瘘管、出血和感染[泌尿道感染除外]（各4.1%）。最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（43%）、肌肉骨骼疼痛（27%）、腹泻（23%）、疼痛和腹痛（各22%）以及食欲下降（21%）。

在KEYNOTE-394研究中，KEYTRUDA因不良反应在299名既往接受过治疗的肝细胞癌患者中有13%停药。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应是腹水（2.3%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中最常见的不良反应（≥10%）为发热（18%）、皮疹（18%）、腹泻（16%）、食欲下降（15%）、瘙痒（12%）、上呼吸道感染（11%）、咳嗽（11%）和甲状腺功能减退（10%）。

在KEYNOTE-966研究中，当KEYTRUDA与吉西他滨和顺铂联合使用时，KEYTRUDA因不良反应在529名局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者中有15%停药。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应（≥1%）是肺炎（1.3%）。55%的患者出现导致KEYTRUDA中断给药的不良反应。导致KEYTRUDA中断给药的最常见不良反应或实验室异常（≥2%）为中性粒细胞计数降低（18%）、血小板计数降低（10%）、贫血（6%）、白细胞计数降低（4%）、发热（3.8%）、疲劳（3.0%）、胆管炎（2.8%）、ALT升高（2.6%）、AST升高（2.5%）和胆道梗阻（2.3%）。

在KEYNOTE-017和KEYNOTE-913研究中，MCC患者（n=105）出现的不良反应总体与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者中出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-426研究中，当KEYTRUDA与阿昔替尼联合使用时，429名患者中有3.3%出现致命不良反应。40%的患者出现严重不良反应，最常见（≥1%）的为肝毒性（7%）、腹泻（4.2%）、急性肾损伤（2.3%）、脱水（1%）和肺炎（1%）。31%的患者因不良反应永久停药；仅KEYTRUDA（13%）、仅阿昔替尼（13%）和联合用药（8%）；最常见的是肝毒性（13%）、腹泻/结肠炎（1.9%）、急性肾损伤（1.6%）和脑血管意外（1.2%）。最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（56%）、疲劳/乏力（52%）、高血压（48%）、肝毒性（39%）、甲状腺功能减退（35%）、食欲下降（30%）、掌跖红肿感觉异常（28%）、恶心（28%）、口腔炎/黏膜炎症（27%）、发声困难（25%）、皮疹（25%）、咳嗽（21%）和便秘（21%）。

在KEYNOTE-581研究中，当KEYTRUDA与LENVIMA联合用于晚期肾细胞癌患者（n=352）时，4.3%的患者出现致命不良反应。51%的患者出现严重不良反应；最常见（≥2%）的为出血事件（5%）、腹泻（4%）、高血压、心肌梗死、肺炎和呕吐（各3%）、急性肾损伤、肾上腺功能不全、呼吸困难和肺炎（各2%）。

因不良反应而永久停用KEYTRUDA、LENVIMA或两者联用的患者比例为37%；其中仅停用KEYTRUDA的为29%，仅停用LENVIMA的为26%，两者均停用的为13%。导致永久停用KEYTRUDA、LENVIMA或联合用药的最常见不良反应（≥2%）为肺炎、心肌梗死、肝毒性、急性肾损伤、皮疹（各占3%）和腹泻（占2%）。

KEYTRUDA联合LENVIMA治疗时观察到的最常见不良反应（≥20%）为疲劳（63%）、腹泻（62%）、肌肉骨骼疾病（58%）、甲状腺功能减退（57%）、高血压（56%）、口腔炎（43%）、食欲下降（41%）、皮疹（37%）、恶心（36%）、体重下降、发声困难和蛋白尿（各占30%）、掌跖红肿综合征（29%）、腹痛和出血事件（各占27%）、呕吐（26%）、便秘和肝毒性（各占25%）、头痛（23%）以及急性肾损伤（21%）。

在KEYNOTE-564研究中，当KEYTRUDA作为单药用于肾细胞癌的辅助治疗时，接受KEYTRUDA治疗的患者中有20%发生严重不良反应；严重不良反应（≥1%）为急性肾损伤、肾上腺功能不全、肺炎、结肠炎和糖尿病酮症酸中毒（各占1%）。发生致命不良反应的比例为0.2%，包括1例肺炎。因不良反应而停用KEYTRUDA的患者占488例患者的21%；最常见（≥1%）的停药原因为ALT升高（1.6%）、结肠炎（1%）和肾上腺功能不全（1%）。最常见的不良反应（≥20%）为肌肉骨骼疼痛（41%）、疲劳（40%）、皮疹（30%）、腹泻（27%）、瘙痒（23%）和甲状腺功能减退（21%）。

在LITESPARK-022研究中，当KEYTRUDA联合WELIREG用于含透明细胞成分的肾细胞癌（ccRCC）辅助治疗时（n=915），有30%的患者发生严重不良反应。≥1%患者中出现的严重不良反应包括肺炎（2%）、缺氧（1.9%）、肺炎（1.6%）、心律失常（1.5%）、腹泻（1.1%）和急性肾损伤（1.1%）。接受KEYTRUDA联合WELIREG治疗的患者中有1.1%发生致命不良反应，包括脓毒症（0.1%）。

因不良反应而永久停用KEYTRUDA的患者比例为23%。导致≥1%患者永久停用KEYTRUDA的不良反应包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（4.5%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（3%）、肺炎（2.4%）、腹泻（2.4%）和皮疹（1.5%）。

因不良反应而中断KEYTRUDA给药的患者比例为29%。需要中断KEYTRUDA给药的≥2%患者中出现的不良反应包括贫血（3.2%）、腹泻（3%）、ALT升高（3%）和AST升高（2.5%）。

接受KEYTRUDA联合WELIREG治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为血红蛋白降低（95%）、ALT升高（57%）、疲劳（49%）、AST升高（46%）、淋巴细胞减少（38%）和碱性磷酸酶升高（29%）。

在KEYNOTE-868研究中，当KEYTRUDA与化疗（紫杉醇和卡铂）联合用于晚期或复发性子宫内膜癌患者（n=382）时，接受KEYTRUDA联合化疗的患者中有35%出现严重不良反应，而接受安慰剂联合化疗的患者（n=377）中这一比例为19%。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中有1.6%发生致命不良反应，包括COVID-19（0.5%）和心脏骤停（0.3%）。14%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。接受KEYTRUDA联合化疗的患者出现的不良反应通常与单独使用KEYTRUDA或单独化疗时观察到的不良反应相似，但皮疹除外（所有级别33%；3-4级2.9%）。

在KEYNOTE-775研究中，当KEYTRUDA与LENVIMA联合用于pMMR或非MSI-H的晚期子宫内膜癌患者（n=342）时，4.7%的患者发生致命不良反应。50%的患者出现严重不良反应；最常见（≥3%）的是高血压（4.4%）和尿路感染（3.2%）。

15%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）是ALT升高（1.2%）。

KEYTRUDA联合LENVIMA最常见的不良反应（≥20%患者报告）为甲状腺功能减退和高血压（各67%）、疲劳（58%）、腹泻（55%）、肌肉骨骼疾病（53%）、恶心（49%）、食欲下降（44%）、呕吐（37%）、口腔炎（35%）、腹痛和体重下降（各34%）、尿路感染（31%）、蛋白尿（29%）、便秘（27%）、头痛（26%）、出血事件（25%）、掌跖红肿综合征（23%）、发声困难（22%）和皮疹（20%）。

接受KEYTRUDA单药治疗的MSI-H或dMMR子宫内膜癌患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者出现的不良反应相似。

复发或转移性cSCC或局部晚期cSCC患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或NSCLC患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-522研究中，当KEYTRUDA与新辅助化疗（卡铂和紫杉醇，随后使用多柔比星或表柔比星和环磷酰胺）联合给药，之后进行手术并继续KEYTRUDA单药辅助治疗（n=778），用于新诊断、既往未治疗、高风险早期TNBC患者时，0.9%的患者发生致命不良反应，包括各1例肾上腺危象、自身免疫性脑炎、肝炎、肺炎、肺间质炎、肺栓塞，以及与多器官功能障碍综合征和心肌梗死相关的脓毒症。接受KEYTRUDA治疗的患者中，44%发生严重不良反应；≥2%的不良反应为发热性中性粒细胞减少症（15%）、发热（3.7%）、贫血（2.6%）和中性粒细胞减少症（2.2%）。20%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为ALT升高（2.7%）、AST升高（1.5%）和皮疹（1%）。接受KEYTRUDA联合化疗后单用KEYTRUDA的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（70%）、恶心（67%）、脱发（61%）、皮疹（52%）、便秘（42%）、腹泻和周围神经病变（各41%）、口腔炎（34%）、呕吐（31%）、头痛（30%）、关节痛（29%）、发热（28%）、咳嗽（26%）、腹痛（24%）、食欲下降（23%）、失眠（21%）和肌痛（20%）。

在KEYNOTE-D19研究中，当KEYTRUDA与sacituzumab govitecan-hziy联合给药，用于既往未接受过晚期疾病全身治疗且肿瘤表达PD-L1的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者（n=221）时，3.2%的患者发生致命不良反应，包括原因不明的死亡（0.9%）、自杀完成、中性粒细胞减少性脓毒症、脓毒症、肺炎和肺栓塞（各0.5%）。

接受KEYTRUDA联合sacituzumab govitecan-hziy治疗的患者中，38%发生严重不良反应。≥2%患者的严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（7%）、中性粒细胞减少症（6%）、腹泻（5%）、疲劳和肺炎（各2.3%）。

9%的患者因不良反应永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见（≥1%）不良反应为肺间质炎和皮疹（各1.4%）。

67%的患者因不良反应中断KEYTRUDA给药。≥2%患者中需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症（36%）、腹泻（7%）、上呼吸道感染（4.5%）、贫血（4.1%）、疲劳（4.1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3.2%）、咳嗽、白细胞减少症、恶心、发热、皮疹、呕吐（各2.7%）和COVID-19（2.3%）。

接受KEYTRUDA联合sacituzumab govitecan-hziy治疗的患者中最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为中性粒细胞计数降低和血红蛋白降低（各86%）、白细胞计数降低（84%）、腹泻（72%）、恶心（68%）、淋巴细胞计数降低（61%）、疲劳（58%）、脱发（52%）、碱性磷酸酶升高和血糖升高（各50%）、ALT升高（47%）、便秘（41%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（40%）、皮疹（37%）、钾降低（35%）、乳酸脱氢酶升高（34%）、呕吐（29%）、腹痛、头痛、嗜酸性粒细胞升高（各26%）和白蛋白降低（25%）。

在KEYNOTE-355研究中，当KEYTRUDA与化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨和卡铂）用于既往未接受过转移性化疗的局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者（n=596）时，2.5%的患者发生致命不良反应，包括心肺骤停（0.7%）和感染性休克（0.3%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中，30%发生严重不良反应；≥2%的严重反应为肺炎（2.9%）、贫血（2.2%）和血小板减少症（2%）。11%的患者因不良反应停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为ALT升高（2.2%）、AST升高（1.5%）和肺炎（1.2%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（48%）、恶心（44%）、脱发（34%）、腹泻和便秘（各28%）、呕吐和皮疹（各26%）、咳嗽（23%）、食欲下降（21%）和头痛（20%）。

在KEYNOTE-B96研究中，当KEYTRUDA联合紫杉醇（加或不加贝伐珠单抗）用于肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者时，接受KEYTRUDA和紫杉醇（加或不加贝伐珠单抗）的患者中54%发生严重不良反应。≥2%的患者发生的严重不良反应为肺炎（4.3%）、尿路感染（3.9%）、肾上腺功能不全、低钠血症（各3%）、COVID-19、中性粒细胞减少、肺栓塞（各2.6%）、腹痛、贫血、结肠炎、腹泻、发热性中性粒细胞减少、发热和呕吐（各2.1%）。

接受KEYTRUDA和紫杉醇（加或不加贝伐珠单抗）的患者中，3.9%发生致命不良反应，包括协助自杀（0.9%）、死亡、肠穿孔、脓毒症、COVID-19、心肺骤停、结肠炎和栓塞性卒中（各0.4%）。

16%的患者因不良反应永久停用KEYTRUDA。导致永久停用KEYTRUDA的最常见不良反应（≥1%）为结肠炎和丙氨酸氨基转移酶升高（各1.3%）。44%的患者发生导致KEYTRUDA中断的不良反应。导致KEYTRUDA中断的最常见不良反应（≥2%）为尿路感染（3.9%）、肾上腺功能不全、发热、肺炎、上呼吸道感染（各2.6%）、中性粒细胞减少、腹泻和COVID-19（各2.1%）。

接受KEYTRUDA联合紫杉醇（加或不加贝伐珠单抗）治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（45%）、疲劳（43%）、恶心（41%）、脱发、周围神经病变（各38%）、鼻出血（31%）、尿路感染（27%）、便秘（25%）、腹痛、食欲下降、呕吐（各24%）、甲状腺功能减退（21%）、咳嗽、高血压和皮疹（各20%）。

对于接受KEYTRUDA联合紫杉醇和贝伐珠单抗治疗的患者（N=169），还报告了白细胞减少（27%）、口腔炎（22%）和发热（21%）等不良反应。

哺乳
由于母乳喂养的儿童存在发生严重不良反应的可能性，建议女性在治疗期间及末次给药后4个月内不要母乳喂养。

儿科使用

在KEYNOTE-051研究中，173名儿科患者（65名年龄在6个月至12岁以下的儿科患者和108名年龄在12岁至17岁的儿科患者）接受了KEYTRUDA 2 mg/kg每3周一次的给药。中位暴露持续时间为2.1个月（范围：1天至25个月）。

KEYTRUDA QLEX用于治疗体重超过40 kg的12岁及以上儿科患者的安全性和有效性已确定，适用于：

• 完全切除后的IIB、IIC或III期黑色素瘤
• 不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤
• 复发性局部晚期或转移性梅克尔细胞癌

KEYTRUDA QLEX在儿科患者中用于这些适应症的证据来自成人中充分且良好对照的KEYTRUDA研究，以及12岁及以上儿科患者中KEYTRUDA的额外药代动力学和安全性数据。预计体重超过40 kg的12岁及以上儿科患者中帕博利珠单抗的暴露量在相同剂量下与成人观察到的范围一致。

KEYTRUDA作为单药在患有黑色素瘤（12岁及以上儿科患者完全切除后的IIB、IIC或III期黑色素瘤）、MCC和MSI-H或dMMR癌症的儿科患者中的安全性和有效性已确定。

KEYTRUDA在儿科患者中用于这些适应症的证据来自成人中充分且良好对照的研究，以及儿科患者中的额外药代动力学和安全性数据。

KEYTRUDA QLEX在小于12岁的儿科患者中用于治疗黑色素瘤、MCC和MSI-H或dMMR癌症的安全性和有效性尚未确定。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX在儿科患者中用于其他已批准适应症的安全性和有效性尚未确定。

与成人相比，儿科患者中发生率≥10%更高的不良反应包括发热（33%）、白细胞减少症（30%）、呕吐（29%）、中性粒细胞减少症（28%）、头痛（25%）、腹痛（23%）、血小板减少症（22%）、3级贫血（17%）、淋巴细胞计数降低（13%）和白细胞计数降低（11%）。

老年使用

在564名接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，44%（n=247）年龄在65-74岁之间，26%（n=144）年龄在75岁及以上。在65岁及以上患者与较年轻患者之间未观察到有效性总体差异。接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的75岁及以上患者发生致命不良反应的发生率高于较年轻患者。致命不良反应的发生率在75岁以下患者中为4%，在75岁及以上患者中为7%。

在570名接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的MIBC患者中，45%（n=259）年龄在65-74岁之间，22%（n=125）年龄在75岁及以上。在65岁及以上患者与较年轻患者之间未观察到有效性总体差异。接受KEYTRUDA联合恩诺单抗维多汀-ejfv治疗的75岁及以上患者发生致命不良反应的发生率高于较年轻患者。致命不良反应的发生率在75岁以下患者中为3.6%，在75岁及以上患者中为11%。

在接受KEYTRUDA联合sacituzumab govitecan-hziy治疗的KEYNOTE-D19试验中，221名成年三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，26%的患者年龄在65岁及以上，5%的患者年龄在75岁及以上。老年患者与年轻患者之间未观察到总体疗效差异。65岁及以上患者中严重不良反应的发生率（48%）高于年轻成年患者（34%）。

美国KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX的其他选定适应症

黑色素瘤
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于完全切除后患有IIB、IIC或III期黑色素瘤的12岁及以上成年和儿童患者的辅助治疗。

非小细胞肺癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于联合培美曲塞和铂类化疗，用于无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于联合卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合型，用于转移性鳞状NSCLC成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，均适用于经FDA授权检测确定表达PD-L1 [肿瘤比例评分（TPS）≥1%]且无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的NSCLC成年患者的一线治疗，且患者为：

• 不适合手术切除或根治性放化疗的III期患者，或
• 转移性患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，均适用于治疗经FDA授权检测确定肿瘤表达PD-L1（TPS ≥1%）的转移性NSCLC成年患者，且患者在含铂化疗期间或之后出现疾病进展。伴有EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者，在接受KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX之前，应已在FDA批准的针对这些异常的治疗中出现疾病进展。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于联合含铂化疗作为新辅助治疗，并在手术后继续作为单药辅助治疗，用于治疗可切除（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC的成年患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，均适用于切除和含铂化疗后，用于IB（T2a ≥4 cm）、II或IIIA期NSCLC成年患者的辅助治疗。

恶性胸膜间皮瘤
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于联合培美曲塞和铂类化疗，用于不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）成年患者的一线治疗。

头颈部鳞状细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX均适用于治疗经FDA授权检测确定肿瘤表达PD-L1 [联合阳性评分（CPS）≥1]的可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）成年患者，作为单药新辅助治疗，继续联合放疗（RT）联合或不联合顺铂作为辅助治疗，然后作为单药使用。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与铂类和氟尿嘧啶（FU）联合使用，适用于转移性或不可切除、复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的转移性或不可切除、复发性HNSCC成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于含铂化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性HNSCC成人患者的治疗。

尿路上皮癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与enfortumab vedotin-ejfv联合使用，适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的治疗：

• 不适合接受任何含铂化疗的患者，或
• 在含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或在含铂化疗的新辅助或辅助治疗后12个月内出现疾病进展的患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与enfortumab vedotin-ejfv联合使用，作为新辅助治疗，并在膀胱切除术后继续作为辅助治疗，适用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）成人患者的治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于卡介苗（BCG）无反应、高危、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌（CIS）伴或不伴乳头状肿瘤、且不适合或选择不接受膀胱切除术的成人患者的治疗。

高度微卫星不稳定或错配修复缺陷癌症
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于经FDA授权的检测确定为高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤成人患者的治疗，这些肿瘤在既往治疗后出现进展，且患者没有令人满意的替代治疗选择。对于该适应症，KEYTRUDA也适用于儿科患者的治疗，KEYTRUDA QLEX也适用于12岁及以上儿科患者的治疗。

高度微卫星不稳定或错配修复缺陷结直肠癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于经FDA授权的检测确定为MSI-H或dMMR的不可切除或转移性结直肠癌（CRC）成人患者的治疗。

胃癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与曲妥珠单抗、氟嘧啶类和含铂化疗联合使用，适用于经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与含氟尿嘧啶和铂类化疗联合使用，用于一线治疗经FDA授权检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的成人局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。

食管癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗成人局部晚期或转移性食管或胃食管交界处（GEJ）（肿瘤中心位于GEJ上方1至5厘米）癌患者，且不适合手术切除或根治性放化疗，包括：

• 与含铂和氟尿嘧啶化疗联合使用，用于经FDA授权检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的患者，或
• 作为单药用于经一种或多种既往全身治疗后，经FDA授权检测确定肿瘤为鳞状细胞组织学且表达PD-L1（CPS ≥10）的患者。

宫颈癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与放化疗（CRT）联合使用，用于治疗成人局部晚期宫颈癌患者，肿瘤累及阴道下三分之一，伴或不伴延伸至盆壁，或肾积水/无功能肾，或扩散至邻近盆腔器官（FIGO 2014 III-IVA期）。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与化疗联合使用，伴或不伴贝伐珠单抗，用于治疗经FDA授权检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的成人持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的成人复发性或转移性宫颈癌患者，其肿瘤经FDA授权检测确定表达PD-L1（CPS ≥1）。

肝细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗既往接受过除含PD-1/PD-L1方案以外的全身治疗的乙型肝炎继发性肝细胞癌（HCC）成人患者。

胆道癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与吉西他滨和顺铂联合使用，用于治疗成人局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）患者。

梅克尔细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗成人复发性局部晚期或转移性梅克尔细胞癌（MCC）患者。对于该适应症，KEYTRUDA也适用于治疗儿科患者，KEYTRUDA QLEX也适用于治疗12岁及以上的儿科患者。

子宫内膜癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于与卡铂和紫杉醇联合使用，随后KEYTRUDA或KEYTRUDA QLEX作为单药，用于治疗成人原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与LENVIMA联合使用，适用于治疗经FDA授权的检测确定为pMMR或非MSI-H的晚期子宫内膜癌成年患者，这些患者既往在任何环境下接受过全身治疗后出现疾病进展，且不适合接受根治性手术或放疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX作为单药，各自适用于治疗经FDA授权的检测确定为MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌成年患者，这些患者既往在任何环境下接受过全身治疗后出现疾病进展，且不适合接受根治性手术或放疗。

皮肤鳞状细胞癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）或无法通过手术或放疗治愈的局部晚期cSCC成年患者。

三阴性乳腺癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自适用于治疗高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）成年患者，与化疗联合作为新辅助治疗，术后各自继续作为单药辅助治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与sacituzumab govitecan-hziy联合使用，适用于经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥10）的不可切除局部晚期或转移性TNBC成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与化疗联合使用，适用于治疗经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥10）的局部复发不可切除或转移性TNBC成年患者。

卵巢癌
KEYTRUDA和KEYTRUDA QLEX各自与紫杉醇联合使用，联合或不联合贝伐珠单抗，适用于治疗经FDA授权的检测确定肿瘤表达PD-L1（CPS ≥1）的铂类耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，且这些患者既往接受过1或2种全身治疗方案。

请参阅WELIREG（belzutifan）的处方信息，包括关于胚胎-胎儿毒性的黑框警告信息，详见

https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_pi.pdf 以及WELIREG的用药指南，详见https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_mg.pdf。

请参阅LENVIMA（乐伐替尼）的处方信息，网址为

http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf。

请参阅KEYTRUDA（帕博利珠单抗）的处方信息，网址为

http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf，以及KEYTRUDA的用药指南，网址为https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf。

请参阅KEYTRUDA QLEX（帕博利珠单抗和透明质酸酶alfa-pmph）的处方信息，网址为

https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda_qlex/keytruda_qlex_pi.pdf，以及KEYTRUDA QLEX的用药指南，网址为https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda_qlex/keytruda_qlex_mg.pdf。

来源：美国新泽西州拉威市默克公司

关于默沙东WELIREG获取计划

在默沙东，我们致力于支持患者获取我们的癌症药物。默沙东提供多种计划，帮助被开具WELIREG处方的合适患者获得我们的治疗。默沙东获取计划为接受WELIREG治疗的患者提供报销支持，包括帮助符合条件的患者解决自付费用和共付额援助的信息。更多信息可拨打855-257-3932或访问https://www.merckaccessprogram-welireg.com/。

关于默沙东与卫材的战略合作

2018年3月，卫材与默沙东（在美国和加拿大以外称为MSD）通过一家关联公司达成战略合作，在全球范围内共同开发和共同商业化LENVIMA。根据协议，双方共同开发、生产和商业化LENVIMA，既作为单药治疗，也与默沙东的抗PD-1疗法KEYTRUDA及HIF-2α抑制剂WELIREG联合使用。

默沙东对癌症的关注

每一天，我们都遵循科学，努力发现能够帮助患者的创新，无论他们处于癌症的哪个阶段。作为领先的肿瘤学公司，我们正在科学机遇与医疗需求交汇的领域开展研究，依托我们包含20多种新机制的多样化管线。凭借覆盖超过25种肿瘤类型的最大规模临床开发项目之一，我们致力于推进将塑造肿瘤学未来的突破性科学。通过解决临床试验参与、筛查和治疗中的障碍，我们紧急行动以减少差异，并帮助确保患者能够获得高质量的癌症护理。我们坚定不移的承诺将使我们更接近目标，为更多癌症患者带来生命。更多信息，请访问https://www.merck.com/research/oncology。

关于默沙东

在默沙东，在美国和加拿大以外被称为MSD，我们围绕一个共同目标团结一致：我们利用前沿科学的力量来拯救和改善世界各地的生活。130多年来，我们通过开发重要的药物和疫苗为人类带来希望。我们立志成为全球首屈一指的以研发为核心的生物制药公司——今天，我们站在研究前沿，提供创新的健康解决方案，推动人和动物疾病的预防和治疗。我们培养多元化和包容性的全球员工队伍，并每天负责任地运营，为所有人和社区创造一个安全、可持续和健康的未来。更多信息，请访问www.merck.com，并通过X（原Twitter）、Facebook、Instagram、YouTube和LinkedIn与我们联系。

卫材对癌症的关注

卫材将肿瘤学定位为其关键战略领域之一，旨在通过“深度人类生物学学习”（DHBL）药物发现与开发组织，发现具有新靶点和作用机制的创新新药，为治愈癌症做出贡献。

通过利用我们产品获得的生物标志物数据来阐明癌症发病机制和根本原因以及耐药性的机理，并利用卫材集团的精密化学技术将不可成药的细胞内治疗靶点转化为可成药的靶点，我们将创造新的骨干治疗药物。

美国新泽西州拉威市默克公司的前瞻性声明

这份来自美国新泽西州拉威市默克公司（“公司”）的新闻稿包含1995年美国私人证券诉讼改革法案安全港条款意义上的“前瞻性声明”。这些声明基于公司管理层当前的信念和预期，并受到重大风险和不确定性的影响。对于在研候选药物，无法保证其能获得必要的监管批准或证明其在商业上成功。如果基本假设不准确或风险或不确定性成为现实，实际结果可能与前瞻性声明中所述的结果存在重大差异。

风险和不确定性包括但不限于：一般行业状况和竞争；一般经济因素，包括利率和汇率波动；美国和国际上制药行业监管和医疗保健立法的影响；全球医疗成本控制的趋势；竞争对手取得的技术进步、新产品和专利；新产品开发中固有的挑战，包括获得监管批准；公司准确预测未来市场状况的能力；制造困难或延误；国际经济体的金融不稳定和主权风险；对公司专利及其他创新产品保护有效性的依赖；以及面临诉讼（包括专利诉讼）和/或监管行动的风险。

公司不承担公开更新任何前瞻性声明的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。可能导致实际结果与前瞻性声明中描述的结果产生重大差异的其他因素，可在公司截至2025年12月31日的年度报告（10-K表格）及公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他文件中找到，这些文件可在SEC的互联网网站（www.sec.gov）上获取。