FDA批准安进IMDELLTRA前两剂监测时间缩短至6-8小时

关于小细胞肺癌（SCLC）

SCLC 是最具侵袭性和破坏性的实体瘤癌症之一。每年，SCLC 约占全球诊断的超过 260 万例肺癌病例的 13-15%。^2-4 尽管对一线铂类化疗初始缓解率较高，但大多数患者会在数月内迅速复发，需要后续治疗选择。² 

关于 IMDELLTRA®（tarlatamab-dlle）

IMDELLTRA 是安进研究人员设计的一种首创靶向免疫疗法，可同时结合肿瘤细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，从而激活 T 细胞杀死表达 DLL3 的 SCLC 细胞。这导致形成溶细胞突触并裂解癌细胞。^5,6 DLL3 是一种表达在约 85-96% SCLC 患者 SCLC 细胞表面的蛋白质，但在健康细胞上表达极少，使其成为一个令人兴奋的靶点。^7,8

关于安进

安进发现、开发、制造并提供创新药物，以对抗世界上一些最棘手的疾病。安进利用生物学和技术的最佳成果，使其药物惠及数百万患者。

45多年前，安进在其位于加利福尼亚州千橡市的美国总部帮助建立了生物技术产业，如今仍处于创新前沿，利用技术和人类遗传数据推动超越当今已知的界限。安进正在推进广泛而深入的药物管线和产品组合，用于治疗癌症、炎症性疾病、罕见病、心脏病以及肥胖和肥胖相关疾病。

安进因创新和工作场所文化而持续获得认可，包括来自《Fast Company》和《Forbes》的荣誉。安进是构成道琼斯工业平均指数^®的30家公司之一，同时也是纳斯达克100指数^®的一部分，该指数包括按市值计算在纳斯达克股票市场上市的最大和最具创新性的非金融公司。

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美国适应症

IMDELLTRA^®（tarlatamab-dlle）适用于治疗在接受铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

重要安全性信息

警告：细胞因子释放综合征和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征

• 接受 IMDELLTRA^® 的患者可能发生细胞因子释放综合征（CRS），包括危及生命或致命的反应。使用递增给药方案启动 IMDELLTRA^® 以降低 CRS 的发生率和严重程度。在 CRS 消退前暂停 IMDELLTRA^®，或根据严重程度永久停药。
• 接受 IMDELLTRA^® 治疗的患者可能发生神经毒性及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），包括危及生命或致命的反应。治疗期间应监测患者是否出现神经毒性（包括 ICANS）的体征和症状，并及时处理。根据严重程度，暂停 IMDELLTRA^® 直至 ICANS 缓解，或永久停药。

警告和注意事项

• Cytokine Release Syndrome (CRS): IMDELLTRA^® can cause CRS including life-threatening or fatal reactions. In the pooled safety population, CRS occurred in 57% (268/473) of patients who received IMDELLTRA^®, including 39% Grade 1, 15% Grade 2, 1.7% Grade 3 and 0.2% Grade 4. Recurrent CRS occurred in 24% of IMDELLTRA^®-treated patients including 20% Grade 1 and 3.4% Grade 2; one patient experienced recurrent Grade 3.

   在 268 例发生 CRS 的患者中，73% 在首次给药后发生 CRS，60% 在第二次给药后发生 CRS，15% 在第三次或更晚给药后发生 CRS。在第 1 周期第 1 天、第 8 天、第 15 天输注后，分别有 24%、8% 和 1% 的患者发生 ≥ 2 级 CRS。从第 2 周期起，1.5% 的患者发生 ≥ 2 级 CRS。在发生 CRS 的患者中，31% 接受了类固醇治疗，10% 需要使用托珠单抗。自最近一次 IMDELLTRA^® 给药后，所有级别 CRS 的中位发生时间为 16 小时（范围：输注开始至 15 天）。自最近一次 IMDELLTRA^® 给药后，≥ 2 级 CRS 的中位发生时间为 15 小时（范围：输注开始至 15 天）。

  CRS 的临床体征和症状包括发热、低血压、疲乏、心动过速、头痛、低氧、恶心和呕吐。CRS 可能危及生命的并发症包括心功能障碍、急性呼吸窘迫综合征、神经毒性、肾和/或肝功能衰竭，以及弥散性血管内凝血（DIC）。

  按照推荐的递增给药方案给予 IMDELLTRA^®，并在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 8 天 IMDELLTRA^® 输注前后，按处方信息（PI）表 3 所述给予合并用药，以降低 CRS 风险。应在具备监测和处理 CRS 能力的适当医疗机构中给予 IMDELLTRA^®。确保患者在给予 IMDELLTRA^® 前充分水化。

   在 IMDELLTRA^® 治疗期间及治疗后，密切监测患者是否出现 CRS 的体征和症状。治疗期间一旦出现 CRS 的首个征象，立即停止 IMDELLTRA^® 输注。若在治疗期间或治疗后发生 CRS，应评估患者是否需要住院，并根据严重程度进行处理。根据严重程度，暂停或永久停用 IMDELLTRA^®。应告知患者和照护者，若出院后出现 CRS 的体征或症状，应立即就医。

• Neurologic Toxicity, Including ICANS: IMDELLTRA^® can cause life-threatening or fatal neurologic toxicity, including ICANS. In the pooled safety population, neurologic toxicity occurred in 65% of patients who received IMDELLTRA^®, with Grade 3 or higher events in 7% of patients including fatal events in 0.2%. The most frequent neurologic toxicities were dysgeusia (34%), headache (17%), peripheral neuropathy (9%), dizziness (9%), and insomnia (8%). The incidence of signs and symptoms consistent with ICANS was 10% in IMDELLTRA^®-treated patients including events with the preferred terms: ICANS (4.7%), muscular weakness (3.2%), cognitive disorder (0.6%), aphasia (0.6%), depressed level of consciousness (0.4%), seizures (0.4%), encephalopathy (0.4%), and leukoencephalopathy (0.2%). There was one fatal reaction of ICANS. Recurrent ICANS occurred in 1.5% of patients. Of the patients who experienced ICANS, most experienced the event following Cycle 1 Day 1 (2.5%) and Cycle 1 Day 8 (3.6%). Following Day 1, Day 8, and Day 15 infusions, 1.3%, 1.3% and 0.4% of patients experienced Grade ≥ 2 ICANS, respectively. ICANS can occur several weeks following administration of IMDELLTRA^®. The median time to onset of ICANS from the first dose of IMDELLTRA^® was 16 days (range: 1 to 862 days). The median time to resolution of ICANS was 4 days (range: 1 to 40 days).

   ICANS 的发生可与 CRS 同时出现、在 CRS 缓解后出现，或在无 CRS 的情况下出现。ICANS 的临床体征和症状可能包括但不限于意识模糊状态、意识水平下降、定向障碍、嗜睡、昏睡和思维迟缓。

   接受 IMDELLTRA^® 的患者存在发生神经学不良反应和 ICANS 并导致意识水平下降的风险。应建议患者在神经症状缓解前避免驾驶以及从事危险职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机械。

   在 IMDELLTRA^® 治疗期间，密切监测患者是否出现神经毒性和 ICANS 的体征和症状。一旦出现 ICANS 的首个征象，立即停止输注，评估患者并根据严重程度给予支持治疗。根据严重程度，暂停 IMDELLTRA^® 或永久停药。

  血细胞减少症：IMDELLTRA^® 可引起血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。在汇总安全性人群中，基于实验室数据，16% 的患者出现中性粒细胞减少，其中 9% 为 3 级或 4 级。3 级或 4 级中性粒细胞计数降低的中位发生时间为 41 天（范围：2 至 306 天）。30% 的患者出现血小板减少，其中 2.2% 为 3 级或 4 级。3 级或 4 级血小板计数降低的中位发生时间为 67 天（范围：3 至 420 天）。56% 的患者出现血红蛋白降低，其中 4.7% 为 3 级或 4 级。在接受 IMDELLTRA^® 治疗的患者中，发热性中性粒细胞减少症作为不良事件报告的比例为 1.5%。

   监测患者血细胞减少症的体征和症状。在所有 IMDELLTRA^® 剂量治疗前进行全血细胞计数，直至第 5 周期第 15 天，然后从第 6 周期开始在每个周期的第 1 天给药前进行。根据血细胞减少症的严重程度，暂时暂停或永久停用 IMDELLTRA^®。

• Infections: IMDELLTRA^® can cause serious infections, including life-threatening and fatal infections.

   在汇总安全性人群中，接受 IMDELLTRA^® 治疗的患者中有 43% 发生感染，包括机会性感染，其中 14% 为 3 级或 4 级。最常见的感染为肺炎（11%）、尿路感染（9%）、COVID-19（6%）、上呼吸道感染（4.7%）、呼吸道感染（4%）、念珠菌感染（2.1%）、口腔念珠菌病（2.1%）和鼻咽炎（2.1%）。

   在 IMDELLTRA® 治疗前和治疗期间监测患者感染的体征和症状，并根据临床指征进行治疗。根据严重程度暂停或永久停用 IMDELLTRA^®。

• Hepatotoxicity: IMDELLTRA^® can cause hepatotoxicity. In the pooled safety population, based on laboratory data, elevated ALT occurred in 39% of patients who received IMDELLTRA^®, including 2.5% with Grade 3 or 4 ALT. Elevated AST occurred in 43% of patients, including 3.2% Grade 3 or 4. Elevated bilirubin also occurred in 16% of patients, including 1.3% Grade 3 or 4. Liver enzyme elevation can occur with or without concurrent CRS.

   在 IMDELLTRA^® 治疗前以及根据临床指征监测肝酶和胆红素。根据严重程度暂停或永久停用 IMDELLTRA^®。

• 超敏反应： IMDELLTRA^® 可引起严重超敏反应。超敏反应的临床体征和症状可能包括但不限于皮疹和支气管痉挛。在 IMDELLTRA^® 治疗期间监测患者超敏反应的体征和症状，并根据临床指征进行处理。根据严重程度暂停或考虑永久停用 IMDELLTRA^®。
   
• 胚胎-胎儿毒性：基于其作用机制，IMDELLTRA^® 在妊娠女性中给药时可能导致胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在 IMDELLTRA^® 治疗期间以及末次给药后 2 个月内使用有效避孕措施。

不良反应

• 汇总安全性人群反映了在 473 例小细胞肺癌患者中，静脉注射 IMDELLTRA^® 单药治疗，按推荐剂量第 1 周期第 1 天 1 mg，随后第 8 天和第 15 天 10 mg，之后每 2 周一次直至疾病进展或不可耐受的毒性，这些患者来自三项临床试验：DeLLphi-300、DeLLphi-301 和 DeLLphi-304。在 473 例接受 IMDELLTRA^® 的患者中，40% 暴露 6 个月或更长时间，19% 暴露超过一年。
• 最常见（≥ 20%）的不良反应为 CRS（57%）、疲劳（48%）、食欲减退（38%）、味觉障碍（34%）、发热（33%）、便秘（31%）、肌肉骨骼疼痛（31%）和恶心（25%）。
• 最常见的（≥ 5%）3级或4级实验室检查异常为淋巴细胞减少（43%）、钠降低（12%）、总中性粒细胞减少（9%）和尿酸升高（6%）。

剂量和给药方法：重要给药信息

• 将 IMDELLTRA^® 作为静脉输注给药，输注时间超过1小时。
• 按照 IMDELLTRA^® 处方信息（表1）中的递增剂量方案给予 IMDELLTRA^®，以降低CRS的发生率和严重程度。
• 在给予所有剂量的 IMDELLTRA^® 之前评估全血细胞计数、肝酶和 胆红素，直至第5周期第15天，然后从第6周期开始，在每个周期第1天给予 IMDELLTRA^® 之前进行评估。如有临床指征，可能需要更频繁的评估。
• 对于第1周期，在第1周期第1天和第1周期第8天 IMDELLTRA^® 输注前后给予推荐的合并用药，以降低CRS反应的风险，如处方信息所述（表3）。
• IMDELLTRA^® 只能由具备适当医疗支持以处理严重反应（如CRS和神经毒性，包括ICANS）的合格医疗专业人员给药。
• 由于存在CRS和神经毒性（包括ICANS）的风险，应在适当的医疗环境中，从 IMDELLTRA^® 输注开始后对患者进行监测，第1周期第1天和第1周期第8天输注后监测6至8小时。
• 在第1周期第2天和第9天进行患者评估，包括生命体征检查。
• 建议患者在第1周期第1天和第1周期第8天剂量后，从 IMDELLTRA^® 输注开始起总共48小时内保持在适当医疗环境1小时范围内，并由照护者陪同。
• 出院前告知患者和照护者CRS和ICANS的体征和症状。
• 确保患者在给予 IMDELLTRA^® 前充分水化。

请参阅 IMDELLTRA® 完整处方信息，包括黑框警告。

前瞻性声明

本新闻稿包含基于安进当前预期和信念的前瞻性声明。除历史事实陈述外，所有陈述均可被视为前瞻性声明，包括有关与任何其他公司（包括BeOne Medicines Ltd.）合作或潜在合作的结果、收益和协同效应的任何陈述、Otezla^®（阿普司特）的表现、我们对ChemoCentryx, Inc.、Dark Blue Therapeutics, Ltd.或Horizon Therapeutics plc的收购（包括Horizon业务的预期表现和前景、业绩和机会，以及因该收购而预期的任何潜在战略利益、协同效应或机会），以及对收入、营业利润率、资本支出、现金、其他财务指标、预期法律、仲裁、政治、监管或临床结果或实践、客户和处方者模式或实践、报销活动和结果、流行病或其他广泛健康问题对我们业务的影响、结果、进展以及其他此类估计和结果的估计。前瞻性声明涉及重大风险和不确定性，包括下文讨论的风险和不确定性，以及安进向美国证券交易委员会提交的报告中更全面描述的风险和不确定性，包括我们最近提交的10-K表格年度报告以及随后的任何10-Q表格定期报告和8-K表格当前报告。除非另有说明，安进提供的是截至本新闻稿发布之日的信息，并且不承担因新信息、未来事件或其他原因而更新本文件中包含的任何前瞻性声明的义务。

任何前瞻性声明都无法得到保证，实际结果可能与我们预测的结果存在重大差异。新候选产品的发现或识别或现有产品新适应症的开发无法得到保证，从概念到产品的转变具有不确定性；因此，无法保证任何特定候选产品或现有产品新适应症的开发将成功并成为商业产品。此外，临床前结果不能保证候选产品在人体中的安全性和有效性。人体的复杂性无法通过计算机或细胞培养系统或动物模型完美地、有时甚至无法充分建模。我们完成临床试验并获得产品上市监管批准所需的时间长度过去各不相同，我们预计未来也会有类似的差异。即使临床试验成功，监管机构也可能质疑我们选择的试验终点是否足以获得批准。我们通过内部以及许可合作、伙伴关系和合资企业开发候选产品。源自这些关系的候选产品可能会受到双方之间争议的影响，或者可能被证明不如我们在建立此类关系时所认为的那样有效或安全。此外，我们或其他人可能会在我们的产品（包括我们的设备）上市后发现安全性、副作用或制造问题。

我们的业绩可能受到以下因素影响：我们在国内外成功营销新产品和现有产品的能力、涉及当前和未来产品的临床和监管进展、近期上市产品的销售增长、来自其他产品（包括生物类似药）的竞争、我们产品生产中的困难或延迟以及全球经济状况，包括地缘政治关系和政府行动所导致的状况。此外，我们产品的销售受到定价压力、政治和公众监督以及第三方付款方（包括政府、私人保险计划和管理式医疗提供者）实施的报销政策的影响，并可能受到监管、临床和指南进展以及国内外管理式医疗和医疗成本控制趋势的影响。此外，我们的研究、测试、定价、营销和其他运营受到国内外政府监管机构的广泛监管。我们的业务可能受到政府调查、诉讼和产品责任索赔的影响。此外，我们的业务可能受到新税法通过或额外税务负债风险的影响。再者，尽管我们经常为我们的产品和技术获得专利，但我们专利和专利申请所提供的保护可能会被我们的竞争对手挑战、无效化或规避，或者我们可能无法在当前和未来的知识产权诉讼中胜诉。我们在少数关键设施（包括波多黎各）进行大量商业生产活动，并且部分生产活动依赖第三方，供应限制可能会制约我们某些现有产品的销售和候选产品的开发。疾病爆发或类似的公共卫生威胁，以及公众和政府为减缓此类疾病传播所做的努力，可能对我们的生产活动所需材料的供应、我们产品的分销、我们候选产品的商业化以及我们的临床试验运营产生重大不利影响，任何此类事件都可能对我们的产品开发、产品销售、业务和经营业绩产生重大不利影响。我们依赖与第三方的合作来开发我们的一些候选产品，以及一些商业产品的商业化和销售。此外，我们在许多已上市产品以及新产品的发现和开发方面与其他公司竞争。再者，我们产品的一些原材料、医疗器械和零部件由独家第三方供应商供应。我们的某些分销商、客户和付款方在与我们的交易中拥有巨大的购买议价能力。发现与我们某一产品相似的产品存在涉及整个产品类别的重大问题，可能对受影响产品的销售以及我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。我们与其他公司、产品或技术合作或收购，以及整合公司运营或支持我们所收购的产品或技术的努力可能不会成功，并可能导致意外成本、延迟或未能实现交易收益。我们信息技术系统的故障、网络攻击或信息安全漏洞可能危及我们系统和数据的机密性、完整性和可用性。我们的股价波动较大，可能受到多种事件的影响。我们的业务和运营可能因未能实现或被认为未能实现我们的可持续发展目标而受到负面影响。全球气候变化及相关自然灾害的影响可能对我们的业务和运营产生负面影响。全球经济状况可能放大影响我们业务的某些风险。我们的业务表现可能影响或限制我们董事会宣布股息的能力，或我们支付股息或回购普通股的能力。我们可能无法以对我们有利的条款或根本无法进入资本和信贷市场。

本新闻稿中讨论的与我们的产品新适应症相关的任何科学信息均为初步和探索性信息，不属于美国食品药品监督管理局批准的产品标签内容。这些产品尚未获批用于本新闻稿中讨论的探索性用途，不应也不能就产品用于这些用途的安全性 或有效性得出任何结论。

联系方式：Amgen，Thousand Oaks
Brianna Wilkins，513-284-9807（媒体）
Casey Capparelli，805-447-1746（投资者）

参考文献

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2. Oronsky B, Abrouk N, Caroen S, et al. A 2022 update on extensive stage small-cell lung cancer (SCLC). J Cancer. 2022;13(9):2945-2953. doi:10.7150/jca.75622.
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4. Sabari JK, Lok BH, Laird JH, et al. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(9):549-561. doi:10.1038/nrclinonc.2017.71.
5. Giffin MJ, Cooke K, Lobenhofer EK, et al. AMG 757, a half-life extended, DLL3-targeted bispecific T-cell engager, shows high potency and sensitivity in preclinical models of small-cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1526-1537. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2845.
6. Baeuerle PA, Kufer P, Bargou R. BiTE: Teaching antibodies to engage T-cells for cancer therapy. Curr Opin Mol Ther. 2009;11(1):22-30.
7. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075. doi:10.1056/NEJMoa2307980/.
8. Rojo F, Corassa M, Mavroudis D, et al. International real-world study of DLL3 expression in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer. 2020;147:237-243. doi:10.1016/j.lungcan.2020.07.026.

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